CCL21在类风湿关节炎病情中的研究进展

文/许婷婷，刘梦楠，孙晓鹏

类风湿关节炎（RA）是一种致命的慢性自身免疫性疾病，很容易导致残疾，同时还会引起关节炎症聚集，骨破坏和晚期残余关节畸形的不可逆变化。其临床表现可概括为两方面：关节外表现和关节自身表现。RA 造成的骨关节侵蚀是炎性细胞因子集合在关节介导关节炎症所导致的。白细胞的招募和这个有关系，白细胞要想通过内皮细胞进入滑膜组织和液体就需要得到趋化因子的帮忙。根据全基因组研究，类风湿关节炎的疾病易感基因是趋化因子CCL21，它有多种基因多态性与类风湿关节炎和银屑病关节炎相关[1]。Nagira 最早发现的一种新型的稳定性比较好的趋化因子是趋化因子CCL21。很早之前就有研究提出过，免疫细胞迁移靶器官导致炎症反应的发生、促使新生血管形成是由趋化因子CCL21 趋化所致，这与R A 的病情发展和R A 并发肺间质性改变的进展存在一定的关联性[2-5]。所以这篇文章通过对CCL21 在类风湿关节炎病情中的研究进展进行综述，以期可以对类风湿关节炎患者的早期诊断以及判断治疗效果等作为参考指标，并对类似研究提供一定参考价值。

1 血清肿瘤坏死因子-α（TNF-a）与RA

1.1 CCL21的结构及生物学特性

趋化因子的主要功能是趋化作用，能帮助细胞，包括免疫细胞定位在体内，它在人体中起着非常重要的作用，举个例子，如在免疫反应的开始、免疫流行病细胞诱导的感染和疾病中的病理生理招募等[6]。趋化因子是最大的细胞因子家族，是由人和小鼠的40 个内源性成员组成，种类约48 种，根据作用的不同可以把趋化因子分为3 种类型，即稳态趋化因子、炎症趋化因子、双功能趋化因子，CCL21 的作用主要是负责指导造血、淋巴细胞和树突状细胞归巢等重要生理过程还有就是负责机体组织的正常免疫监视，和炎症趋化因子不同的地方在于，某一单一的受体能。趋化因子和它的相应受体结合后才能使自己的作用得到发挥。趋化因子CCL21 也就是次级淋巴组织趋化因子( SLC),它还有另一个名字Exodus-2 或6Ckine，在染色体9p13 上定位。CCL21 的受体是CC R 7，只有当二者组合在一起才能使得自己的相应功能得到发挥。各种免疫细胞例如，淋巴细胞、巨噬细胞和T 细胞等都能被CCL21 趋化，参与各种生理和病理过程如应激反应、感染、血管形成及树突细胞成熟等[4-7]。

趋化因子配体21（CCL21）是已知的与CCR7 结合并驱动细胞在组织中迁移的高亲和力配体。CCL21主要由基质细胞和淋巴管内皮细胞产生，在炎症条件下其表达显著增加。全基因组关联研究（GWAS）提出，在一些如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、多发性肌炎、强直性脊柱炎等免疫性疾病和哮喘患者中，CCL21/CCR7 轴与疾病严重程度之间存在强烈关联。破坏CCL21/CCR7 与抗体或抑制剂的相互作用可以阻止表达CCR7 的免疫细胞和非免疫细胞在炎症部位的迁移，并降低疾病的严重程度[7]。CCL21 是CC 亚家族的一种重要趋化因子，是一种具有趋化细胞迁移功能的小分子量蛋白质。CCL21 也就是次级淋巴组织趋化因子，由基质细胞和淋巴内皮细胞（EC）产生。CCL21 对多种细胞，特别是淋巴细胞具有趋化作用，具有高度特异性和高效的化学驱动作用。此外，CCR7 也是稳态淋巴细胞向次级淋巴器官运输的关键调节因子。由于它们的相互作用，CCL21 和CCR7 可以介导多种生理和病理过程，如应激反应、感染、伤口修复、细胞分化、淋巴器官发育、血管生成和DC 成熟。CCL21 和CCR7 的异常表达在各种自身免疫性疾病的炎症和免疫调节中发挥着重要作用。

1.2 CCL21和它的受体

CC 类趋化因子受体家族有很多成员，CCR7 是其中的一个，它由7 次跨膜折叠螺旋组成，由3 个内环和3 个外环组成，通过短脂肪螺旋链固定在细胞表面。首先是Birkenbach 等人[8]在感染爱泼斯坦-巴尔病毒(EpsteinBarr Virus，EBV)的B 细胞中找到，把它叫作EBI-1，后来Yashida 等[9]又称之为CC R 7，它能够在许多免疫细胞表面高度表达，还能在一些不是免疫细胞的细胞中也有体现。当要发挥维持机体稳态或感染的作用时，CCL21 与CCR7 互相结合，使淋巴细胞归巢，导致发生一系列免疫反应。CCR7是控制体内细胞迁移的受体之一，当受到炎症刺激时，其表达上调，从而将细胞持续输送到特定器官。CCL21 的趋化能力取决于细胞中CCR7 的表达水平。

1.3 CCL21在类风湿关节炎发病中的作用

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，R A)病变中包括血管翳生成、滑膜炎，随着骨质被破坏会遗留关节畸形，是一种慢性炎症性自身免疫性疾病。全基因组关联研究(GWAS)[10]提出R A 的易感性与CCL21基因的多态性关系密切，这种基因多态性也会增加人群中R A 的患病。R A 患者的滑膜组织和滑液中CCL21 和CC R 7 升高的相对突出[11]，另外一方面在单核细胞和树突状细胞表面表达的CCR7 会随着疾病的严重程度而发生变化，也就是和这个疾病的活动评分有关系。在之前的研究中有提到R A 患者滑膜组织的成纤维细胞和巨噬细胞产生的CCL21 与它在微血管内皮细胞表面表达的CC R 7 结合和激活PI3K通路后，诱导了内皮细胞的迁移，使得新生血管生成，再者，新生血管生成是由CCL21 活化成纤维细胞和巨噬细胞使二者分泌促血管生成因子，间接造成的[12-13]，所以说抑制R A 新生血管产生能被视为治疗R A 的一种方法。Nanki 等[14]研究指出CCL21可加强R A 患者外周血B 细胞移动到滑膜组织以及在滑膜组织增殖，并且参与R A 的起病是通过提呈抗原、肿瘤坏死因子产生此两种方式来实现的。单纯的巨噬细胞可经过CCL21 与CC R 7 的互相作用后变为M1 细胞，这种细胞能分泌IL-6 和IL-23，还能使T 细胞变为Th17 细胞，进一步产生破骨细胞，使RA 的疾病严重程度加重。除了这些外，R A 患者的关节软骨和骨组织被破骨细胞破坏是由患者滑膜组织中的CCL21 通过CC R 7/R ho 信号通路来实现的[11]。结合前面所述，我们可以得出，R A 患者的病情之所以会变得严重，主要还是因为CCL21 引起的免疫细胞的转移及新的细胞因子的产生、新生血管和破骨细胞的生成等以上因素共同作用造成的。

1.4 CCL21在其他疾病中

1.4.1 系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)的发病受多种因素的影响。多种自身免疫性抗体和致病性免疫复合物，许多免疫性细胞都有加入，全身许多脏器都有被累及的可能，女性患者要比男性患者多。何玉玲等人[15]提出SLE 患者病情活动期时外周血CD8+T 细胞上表达的CCR7 比正常对照组和SLE 缓解期患者高很多，而且在趋化实验中CCL21能将CD8+T 细胞明显迁移，所以说SLE 的发病可能有CCL21 的参与。研究发现SLE 患者血清中CCL21的水平大大上升，与初始T 细胞数量的减少有关，相关性虽然相关性不是很明显，但依旧提示初始T细胞往淋巴组织的转移可能是被CCL21 诱导了[16]。白玉芬等人[17]发现患有SLE 的小鼠体内CCL21 的量能被维生素D 降低，可以此来治疗SLE 疾病，减弱机体的炎症反应。

1.4.2 炎症性肠病

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种由先天和获得性肠道免疫，克罗恩病( crohn disease，CD)和溃疡性结肠炎( ulcerative colitis，UC)介导的炎症性疾病。Middel 等人[18]猜测炎症性肠病患者体内的自身免疫性炎症反应之所以持续存在可能是由于CD 患者肠壁炎性组织中DC 的增多以及网状细胞和淋巴管CCL21 表达的增加导致炎症部位大量成熟DC 在肠壁的集中。Kawashima 等[19]在研究中发现CC R 7m R NA 在CD 患者肠系膜淋巴结中表达水平较高，在高内皮微静脉和淋巴管及间质DC 等中CCL21 表达水平明显升高，且UC 患者和对照组都比它要低很多，正向促进T 细胞的增殖，说明Th1优势应答反应的发生可能是CCL21 和CC R 7+引起，CD 的一种免疫反应机制由其形成。CCL21 被高表达在UC 小鼠的模型中，且UC 的炎症轻重程度与CCL21 的高低表达存在相关性，由此大胆猜测CCL21能被作为评估UC 疾病严重程度的一个指标，阻断CCL21 在UC 中的表达，可降低UC 小鼠的疾病症状和肠道组织的损伤严重程度[20]，由此可知CCL21 的拮抗剂可作为治疗溃疡性结肠炎的一种有效途径。在患有IBD 的人群中有研究表明CCL21 在此类人群血清中的水平要比对照组血清中CCL21 的水平高，提示IBD 患者局部炎症反应的产生可能是免疫细胞通过调节体内CCL21 等趋化因子和细胞因子水平实现的，使IBD 患者临床症状得到缓解的一种手段可能是阻断这些炎性因子的表达。总而言之，在IBD 的发病中CCL21 发挥了重要作用，也许CCL21 的定向调控可以成为治疗IBD 的一种方法。

2 总结与展望

综上所述，CCL21 属于稳态趋化因子，与其相应受体CCR7 结合后可导致类风湿关节炎患者的内皮细胞迁移和血管生成，与RA 的病情轻重有关系，对RA 的发病中扮演着重要的角色。目前有关于CCL21与RA 疾病严重程度的相关性的研究较少，有待进一步深入完善，并且通过研究CCL21 在RA 不同疾病活动度中的变化趋势，我们可以对类风湿关节炎患者做出早期诊断以及将其作为判断治疗效果的一个参考指标，通过降低类风湿关节炎患者晚期关节畸形的发生率，保证此类患者的生活质量。