IL-6在类风湿关节炎中的研究进展

文/刘梦楠，许婷婷，孙晓鹏

IL-6 作为白细胞介素(interleukin)家族的成员之一,在免疫调节、参与炎症反应和组织修复等生理和病理过程中起着重要作用。IL-6 主要由多种细胞类型产生,其中包括淋巴细胞、单核细胞、树突状细胞、内皮细胞和肝细胞等。它可以通过自分泌的方式传递信号,也可以通过受体介导的方式作用于其他细胞。IL-6 与同时血管翳的形成密切相关，IL-6 通过可通过可溶性IL-6 受体促进血管内皮生长因子的产生,进而促进内皮细胞的增殖与迁移，介导炎症反应进一步形成血管翳。在类风湿关节炎中，IL-6 作为促炎因子，可以通过促进炎症细胞的增殖、激活和分泌炎症介质,进一步导致关节的炎症和破坏。目前多项研究表明,IL-6 在RA 中扮演着重要角色。

RA 作为较为常见的慢性炎症性疾病,主要累及关节,表现为关节侵蚀、破坏,最终导致畸形、功能减退甚至消失,主要病理改变为滑膜血管翳的形成,最终引起骨质和关节软骨的破坏,但常伴随关节外表现的并发症,其中包括肺间质纤维化、胸膜炎、心包炎、贫血、类风湿结节及神经系统病变等[1]。目前在疾病的诊疗过程中,根据最新指南,可以使用NSAIDs(非甾体抗炎药)、DMARDs(改善病情的抗风湿药)、糖皮质激素、植物药、生物制剂等不同药物治疗,其中生物制剂相较于其他药物副作用最小,作用效果最明显,但价格昂贵。中国的治疗方案基本与发达国家相同,但由于价格较高,在国内仅有10.1%的RA 患者接受了这些生物制剂的治疗[2]。无论是生物制剂药的昂贵价格,还是其他药物的较大副作用，都对患者及其家庭带来沉重的负担和压力。

研究表明,在RA 患者血清中IL-6 的水平明显增加,IL-6 可以通过其受体结合并激活JAK-STAT 和MAPK 信号转导通路,引发炎症反应和骨破坏的改变,与疾病进展和病情严重程度相关。多种促炎因子在RA 的病情发展中发挥着重要作用，而IL-6 对类风湿关节炎发病机制起着最为重要的作用,在临床中IL-6 经常用以评估RA 病情变化。本文系统综述目前IL-6 在RA 中的研究进展。

1 IL-6的概述

IL-6 是一种由多种细胞类型产生的细胞因子,人类IL-6 基因定位于第7 号染色体上,是由184 个氨基酸组成的相对分子质量为21000 的糖蛋白,由T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、内皮细胞、系膜细胞及若干肿瘤细胞等多种细胞合成,响应各种外部刺激[3-4]。例如:IL-6 诱导B 细胞向浆细胞的分化、T 细胞分化、破骨细胞的发育和肝细胞急性期蛋白的合成[5]。IL-6 亚家族成员包括:IL-6、IL-11、CLC、IL-27 及OSM 等,这些亚家族成员在免疫调节和炎症反应中起着重要作用。IL-6 可直接或间接影响机体的免疫系统,其异常表达或活性的改变均可能导致慢性炎症性疾病[6]。

2 IL-6的信号转导

在信号转导过程中,IL-6 与两种不同结构的糖蛋白膜受体结合,分别为IL-6Ra、IL-6Rβ(即gp130)。其中Gp130 普遍表达在所有细胞中,而IL6R的表达局限于淋巴样细胞[7]。这种现象导致IL-6 有2 种信号转导途径,分别为经典的信号传导和跨信号转导。在缺乏IL-6R 受体时,主要通过跨信号转导途径来进行信号的传导,在跨膜信号转导中,与IL-6 结合的为可溶性IL-6 受体。

（1）经典信号转导:IL-6Ra 是由468 个氨基酸组成的分子量为80000 的糖蛋白,是IL-6 的膜特异性结合受体。gp130 为分子量130000 的糖蛋白。IL-6首先与细胞表面的IL-6R 结合,形成IL-6-IL-6R 复合物。IL-6-IL-6R 复合物进一步与细胞膜上的gp130结合,形成三聚体复合物,通过激活细胞内JAK/STAT途径启动细胞内信号传导[8]。IL-6Ra 分布较为局限,只有在少数造血、肝细胞等细胞表面表达[9]。IL-6经典信号转导途径在调节内环境稳定、炎症的介导、中性粒细胞增减及胆固醇变化中都扮演着重要角色[10]。

（2）跨信号转导型: IL-6Rα 的可溶性形式sIL-6R 为分子量为50000 的糖蛋白, 广泛存在于血清中[11]。在跨信号转导过程中,IL-6 与sIL-6Ra 结合形成与IL-6/sIL-6Ra 复合物,该复合物具有高亲和力,结合gp130 从而引起细胞内信号路径的传导[12]。相比较IL-6R 分布局限,sIL-6R 在机体内呈游离形式广泛存在于血清中,故机体内IL-6 信号的转导主要为跨信号转导。另外还存在一种可溶性片段sgp130,是由gp130 胞外区组成的,它与IL-6/sIL-6R 复合物发生结合, 具有拮抗IL-6 生物学活性的作用[13]。

3 与类风湿关节炎的联系

RA 是一种慢性的自身免疫性疾病,其病因复杂,至今未明确，多种细胞因子直接或间接介导RA炎症和组织损伤。IL-6 作为多效性促炎介质可以在血液和滑膜中大量表达,其中滑液中IL-6 和sIL-6R的水平与滑膜炎及骨破坏程度密切相关[14]。Yang[15]等报道IL-6 在RA 患者关节滑液中含量是血清中的300 多倍，这表明IL-6 密切参与RA 患者关节炎症的反应。研究表明RA 血管翳的形成与sIL-6 受体密切相关,sIL-6 受体可以促进血管内皮生长因子的产生,进而促进内皮细胞的增殖与迁移,改变血管通透性介导炎症反应[13]。在类风湿关节炎中,IL-6 不同于IL-1β 和TNF-α 的直接刺激滑膜成纤维细胞和软骨细胞,而是通过刺激机体内B 淋巴细胞合成自身抗体,这些自身抗体的生成会进一步激发肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)等验证炎性的产生,导致炎症反应的持续加重,从而引起关节软骨组织的病变[16]。核因子kB 配体的受体激活配体(RANKL)、成骨细胞分化因子(ODF)、成骨抑制素配体(OPGL)、TNF 相关激活诱导细胞因子(Trance)在对破骨细胞的发育和功能起着重要的作用[17]。IL-6通过激活核因子κB 受体激活配体,介导滑膜巨噬细胞分化为破骨细胞,导致骨的丢失,同时在实验中发现,骨质疏松组及骨量减少组的血清IL-6 水平明显高于健康对照组[18]。王也等[19]实验指出,RA 患者血清IL-6 水平在病情活动期明显升高,且IL-6 血清浓度与疾病活动程度呈正相关,提示IL-6 与RA 疾病活动程度有关。同时，其他研究发现,在RA 患者滑膜液中IL-6 的水平明显升高,而且在高疾病活动度中IL-6 浓度明显较低疾病活动度中水平升高，与疾病活动呈正相关，考虑在骨破坏中，IL-6 诱导滑膜新血管形成、 炎症细胞浸润和滑膜增生,从而导致RA 关节破坏。综上所述，IL-6 既能反映病情活动程度,亦能反映骨破坏程度。多项研究表明，IL-6 引起的炎症效应是由sIL-6 R介导的，因此在IL-6 介导炎症的过程中，IL-6/sIL-6 R α 复合物为主要的促炎介质。

同时在RA 病情进展过程中，常常累及到肺的病变，间质性肺炎是类风湿关节累及肺部的最常见临床症状。研究中也发现IL-6 可以通过多种通路诱导肺纤维化，在间质性肺炎发病的初期明显升高。在对大鼠进行肺纤维化造模实验中,发现肺纤维化大鼠中IL-6 的表达与肺泡炎病情变化趋势一致。此外，IL-6 与其可溶性受体结合使纤维细胞外基质蛋白数量增加，亦是导致肺部纤维化的原因。

目前通过阻断IL-6 治疗类风湿关节炎的药物较少,一些新型的白介素6 拮抗剂正在研发和临床试验中,例如奥珠单抗(Olokizumab)和纳伦帕肽(Niraparib)。妥珠单抗作为通过拮抗IL-6 受体的药物在国内广泛应用于类风湿关节的治疗,妥珠单抗是一种重组人源化的抗IL-6 受体的IgG 单克隆抗体,其通过与细胞表面的IL-6 受体发生特异性结合,阻断信号传导,进而可以减轻由IL-6 过度表达引起的滑膜及内皮细胞的炎症反应,起到抗炎作用,从而改善患者的关节症状,对类风湿关节炎有良好的治疗效果[20-21]。同时,妥珠单抗有相较于其他药物的低副作用,李宁宁[22]等发现,使用托珠单抗能在短时间迅速改善RA 症状,且不良事件发生概率远远小于使用激素组。其他IL-6 拮抗剂，例如沙利度胺，与托珠单抗类似，可以阻断IL-6 信号传导，也已被批准用于RA 的治疗，可以减轻关节炎症和疼痛，改善关节功能，但临床中应用较少。

4 总结与展望

IL-6 作为类风湿关节炎中重要的促炎因子,在类风湿关节炎的病情活动及关节破坏中起着极其重要的作用。目前研究证明,IL-6可以通过促进炎症反应、细胞增殖等方式密切参与类风湿关节炎的病情活动及骨破坏的发展。总体来说,IL-6 在类风湿关节炎治疗中扮演着重要的角色,虽然针对IL-6 的靶向治疗药物已经取得了一定的成果,但未来还应继续深入探索IL-6 在类风湿关节炎的调控机制,探索新的作用通路，为新药的研发提供理论支撑,进一步优化治疗策略。