树突细胞疫苗在脑胶质细胞瘤免疫治疗中的作用研究进展

文/邹曾，王浩岩

脑胶质细胞瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤疾病，多见于男性，可引起头痛、恶心、呕吐、脑功能下降等症状[1]。基于病灶所在位置的差异性，本病具体分型包括星形细胞肿瘤、混合性胶质瘤、少支胶质细胞肿瘤等多种类型。临床治疗常规方法是手术治疗——切除肿瘤病灶，搭配放射治疗、化疗，服用药物以减轻胶质瘤引起的临床反应。总体来看，常规治疗方法虽能取得一定效果，但会因患者病情严重程度、治疗方案、治疗时机、患者年龄及体质等诸多因素的影响，造成个体差异性。临床将恶性肿瘤疾病治疗方法的研究重点集中在免疫治疗方面，希望对恶性肿瘤的形成及生长原理进行深度解析，进而对恶性肿瘤的形成及生长过程加以抑制，从而将恶性肿瘤病灶 “扼杀在萌芽阶段” 。树突状细胞疫苗便是基于肿瘤免疫治疗机理而被研发的肿瘤疫苗，本研究围绕此种疫苗在脑胶质细胞瘤免疫治疗中的作用效果研究进展情况加以梳理，现作如下报告。

1 脑胶质细胞瘤的免疫学特点分析

脑胶质细胞瘤虽然有多种类型，但有共同的特点——恶性肿瘤病灶在患者颅内的生长方式呈现出浸润特性，故与周围正常脑组织之间的界限较为模糊[2]。该特点对临床常规治疗方式造成的最大难点在于，即使早期发现也很难通过手术方式将病灶根除。不仅如此，脑胶质细胞瘤与其他颅内疾病类似，由于存在血脑屏障，导致化疗药物难以越过，进而降低药物对肿瘤病灶的作用。在上述因素的影响下，临床常规治疗脑胶质细胞瘤的方法均不理想。临床为提高针对脑胶质细胞瘤的治疗效果，逐渐将攻关重点放在免疫治疗方面。有研究人员对神经胶质瘤细胞免疫应答激活的研究结果显示，淋巴细胞如果处于活化状态，则可随机穿过血脑屏障。此外，神经系统内的淋巴细胞同样能够穿过鼻黏膜、环状软骨，最终到达颈部淋巴结。如果人体的中枢神经系统因故出现损伤，则T 细胞以及相关的抗体会进入其中并与特定的抗原相结合，这便是神经胶质瘤细胞免疫应答激活的过程。诸多研究结果均证实，脑胶质细胞瘤的发生与演变与患者机体的免疫反应之间存在极深的关联，脑胶质细胞瘤细胞能够产生并分泌多种分子，这些分子具有较强的抑制人体免疫细胞活性的功能。其中最具代表性的分子是转化生长因子-β、白细胞介素-10、前列腺素2。结合脑瘤干细胞理论，对这些脑胶质细胞瘤细胞分泌的分子进行研究，科研人员最终完成了对胶质瘤干细胞的成功分离，有关树突状细胞疫苗治疗脑胶质细胞瘤的研究进入了新的历史性阶段。

2 肿瘤疫苗简析

2.1 肿瘤疫苗的研发背景

如上文所述，手术切除、放射治疗、化疗治疗肿瘤疾病时，普遍存在副作用大、特异性差、容易复发等缺点[3]。受此影响，很多恶性肿瘤患者在尝试多种治疗方式后，耗费了巨大的经济成本、身心均遭受巨大的损害，依然没有根治疾病，最终在无尽痛楚中结束了生命。基于此，临床从未放弃寻找新的治疗恶性肿瘤疾病的方法。逐渐地，免疫疗法的理念更具科学性，逐渐受到了越来越多人的关注。现有研究结果显示，人体免疫系统原本具有监测肿瘤细胞生长、灭杀肿瘤细胞的功能。但一些肿瘤细胞在形成及生长过程中，会分泌某些细胞分子，与人类机体中某些原本存在的细胞分子或是外部摄入的物质接触并发生反应后，便有可能导致免疫系统中的功能细胞失去作用或水平降低，从而为恶性肿瘤细胞的形成与生长创造条件。明确这一点之后，科研人员开始针对不同恶性肿瘤细胞的形成与生长过程进行追踪，在明确与之相关的其他细胞分子之后，对这些细胞分子进行控制，便是研制肿瘤疫苗的主要思路。

2.2 肿瘤疫苗的作用机制

肿瘤疫苗的作用机制如下：增强或诱导人类机体免疫系统，对肿瘤细胞产生特异性应答，从而实现免疫治疗[4]。具体来说，对肿瘤细胞及其抗原物质进行 “反向利用” ，完成抗肿瘤疫苗的制备，实现促进T 淋巴细胞增殖、活化、释放细胞因子等目标，最终达到抑制肿瘤生长、转移、复发的目的。

2.3 肿瘤疫苗的生物学特点

肿瘤疫苗的主要生物学特点如下：其一，来源于患者自体或异体的肿瘤细胞或其粗提取物，其中带有肿瘤特异性抗原以及肿瘤相关抗原。其二，肿瘤疫苗摄入人体后，能够激发人体的特异性免疫功能。人体免疫系统的这项功能对肿瘤细胞具有较强的敏感性，一旦发现肿瘤细胞便会自动对其展开攻击，能够有效克服肿瘤产物引起的免疫抑制状态并增强肿瘤相关抗原的免疫原性，最终使人体自身的免疫力有效提升，在无须接受手术、放射治疗、化疗的情况下灭杀肿瘤细胞。其三，针对肿瘤特异性抗原进行免疫治疗时，以肿瘤特异性细胞毒性T 淋巴细胞反应为主的抗肿瘤效应可被启动。这种效应在打击肿瘤、防止转移及复发方面具有显著作用。除此之外，这种效应具有较强的靶向性，不会对无关组织造成伤害。

2.4 肿瘤疫苗的分类

基于用途的差异性，肿瘤疫苗可被分为预防性疫苗、治疗性疫苗；根据来源的差异性，肿瘤疫苗可被分为细胞疫苗、基因疫苗、多肽疫苗、树突状细胞疫苗、CTL 表位肽疫苗等多种类型[5]。其中，树突状细胞疫苗主要应用于肿瘤抗原及抗原多肽，可在体外实现对树突状细胞的冲击，从而使其 “致敏” 。在此基础上，将致敏的树突状细胞通过回输或者免疫接种的方式，寄宿在肿瘤细胞质上，能对机体产生抗原特异性细胞毒性的T 淋巴细胞进行显著诱导，产生保护性免疫反应之外，最终达到消除肿瘤细胞的目的。树突状细胞疫苗治疗恶性肿瘤疾病时，虽然具有很强的抗瘤活性，治疗效果较好，但由于治疗过程中需要大量激活树突状细胞，导致制备工艺较为复杂，制备全过程需要耗费大量时间成本、精力成本、经济成本，故此种肿瘤疫苗现阶段尚无法得到广泛应用。

3 树突状细胞疫苗治疗脑胶质细胞瘤的研究进展情况简析

3.1 树突状细胞在肿瘤免疫治疗中的作用分析

临床研究已经证实，树突状细胞与多种类型的肿瘤发生、发展、预后都有较为密切的关系[6]。深度研究结果显示，树突细胞的数量在很大程度上决定淋巴转移与肿瘤疾病临床分期。基于此，临床近年来将树突状细胞数量设定为与肿瘤疾病预后有关的独立因素。上述研究结果还证实了另一项结论——在肿瘤免疫治疗的过程中，抑制肿瘤发生与发展的目标的实现方法为：可通过对肿瘤细胞免疫逃逸、树突状细胞的抗肿瘤机制、免疫抑制细胞生成等过程进行控制。以成熟树突状细胞为例，这种细胞具有递呈抗原、诱导免疫激活的功能。除此之外，这种细胞还可以基于胞饮作用，完成对各种抗原的摄取，最终在体内诱发T 细胞并使其增殖，表达出多种共刺激因子及黏附因子。具体来说，成熟树突状细胞可以分泌出细胞因子CD4+，这种细胞因子在有协同刺激分子存在的情况下，会在人体免疫系统中被所递呈的抗原优先激活，进而形成淋巴细胞。这种被激活的淋巴细胞的功能是，可以诱导生成具有较高特异性、保护性、治疗性的抗肿瘤免疫细胞，能够对肿瘤细胞进行有效灭杀。总体来看，基于树突状细胞的特性，制备树突状细胞疫苗，摄入人体后激发免疫系统，对肿瘤细胞进行针对性攻击，具有较强的靶向性，不会伤及人体正常组织细胞，故具有较强的实用价值。

3.2 树突状细胞疫苗的分类

现阶段，树突状细胞疫苗的分类如下：其一，肿瘤特异性肽负载疫苗。这种树突状细胞疫苗的 “诱导作用区” 主要集中在肿瘤特异性抗原肽表面区域，可对肿瘤抗原免疫应答进行诱导[7]。其二，肿瘤全细胞性抗原负载疫苗。这种树突状细胞疫苗的获得方法是，对肿瘤细胞进行裂解处理并使其凋亡；或是使用射线照射肿瘤细胞后，提取相关物质后得到。其三，肿瘤细胞与树突细胞融合疫苗。制备此种类型疫苗时，需要使用的技术是细胞融合技术，即将树突状细胞与肿瘤细胞融合之后，可以完成对T 细胞的诱导并使其增殖。其四，肿瘤细胞RNA 负载疫苗。制备此种类型疫苗的技术是，基于电穿孔法，对肿瘤细胞的RNA 进行 “转染” ，进而令RNA 脂质体与RNA肿瘤细胞复合，最终转染树突状细胞后完成制备。其五，肿瘤细胞DNA 负载疫苗。所使用的原材料是非病毒载体以及经由病毒载体介导的DNA，之后进入树突状细胞后得到[8]。总体而言，上述五类树突状细胞疫苗已经在诸多动物实验中得到了应用，在缩小不同类型肿瘤、阻止肿瘤细胞转移、根治后防止复发方面取得了一定的效果，部分疫苗已经应用于临床，对广大恶性肿瘤患者来说无疑是利好的消息。

3.3 树突状细胞疫苗参与肿瘤免疫治疗的机制

3.3.1 树突状细胞疫苗参与肿瘤免疫治疗的一般疗法

树突状细胞疫苗之所以能够应用于肿瘤免疫治疗，是因为树突细胞是现阶段临床发现的最具抗原递呈功能的细胞，也是与免疫应答（包括启动免疫应答、调控免疫应答、维持免疫应答）系列活动有关的核心环节。因此，树突状细胞在激发T 细胞免疫应答方面、提高T 细胞对树突状细胞所递呈的肿瘤抗原的识别精准率方面均具有极其重要的意义。树突状细胞疫苗应用于肿瘤疾病治疗的本质是免疫治疗，且属于 “主动性质免疫治疗” ，一般疗法包括下列两种：其一，在人体外，基于多种方法，完成对树突状细胞的分化。这一过程的目的在于，获得患者自体免疫系统内的抗瘤活性T 细胞并使其同样在体外完成分化。在此基础上，将分化完成的自体免疫系统抗瘤活性T 细胞经由静脉或皮下注射的方式，重新输回患者体内。其二，在体外对树突状细胞进行处理，使其能够负载肿瘤抗原，之后回输患者体内。此举能够激发患者机体免疫系统的抗肿瘤免疫应答，最终产生能够有效杀伤肿瘤细胞的特异性抗肿瘤细胞因子。总体来看，树突状细胞首先需被提取并引出人体，在完成体外处理后重新输回患者体内，此时，原本的树突状细胞便已转变成树突状细胞疫苗，基于体外处理的差异性，灭杀体内肿瘤细胞机制同样存在差异性，但相同性在于，灭杀肿瘤细胞的效果均较强，可在不同程度上实现治疗肿瘤疾病的目标。

3.3.2 树突状细胞疫苗在脑胶质细胞瘤治疗中的应用机制

树突状细胞疫苗应用于治疗脑胶质细胞瘤的机制发展情况如下：其一，初始阶段，基于树突状细胞疫苗以及白细胞介素-2、干扰素-α 等（上述均属于刺激因子），实现对脑胶质细胞瘤患者机体抗肿瘤反应的激活。在早期阶段，国外临床试验发现，这种树突状细胞疫苗实践应用效果缺乏稳定性——对一些患者取得了较为理想的效果，对另一些看似基础条件无甚差别的患者却没有取得预期治疗效果。经过临床追踪分析后发现，造成上述差异性的原因可能是肿瘤抗原缺乏。另一个问题是，肿瘤细胞在 “遭遇” 树突状细胞疫苗之后，可在尚未被灭杀时，通过分化、扩增、 “募集” 未被体外处理的树突状细胞的方法，完成对 “抗肿瘤反应” 的抑制。其二，明确脑胶质细胞瘤细胞 “对抗” 树突状细胞疫苗的机制之后，临床进一步明确了基于树突状细胞疫苗治疗脑胶质细胞瘤的思路——治疗需要分两步走：第一步，提高对脑胶质细胞瘤细胞抗原的发现及提取力度，深度刺激T 细胞活化；第二步，降低肿瘤细胞对自体树突状细胞疫苗的耐受性，使患者体内未受处理的树突状细胞数量减少，功能受限，从而使机体的抗肿瘤反应得到提升，最终达到提高治疗效果的目的。

4 结语展望

综上所述，人类在与恶性肿瘤疾病对抗的过程中逐渐明确了一件事——如果只是对恶性肿瘤疾病 “被动应对” ，即发现恶性肿瘤病灶之后，希望通过手术、放射治疗以及化疗等方式切除病灶、遏制病灶生长的治疗方法在很多时候无法取得理想的治疗效果。因此， “变被动为主动” 逐渐成为临床治疗恶性肿瘤疾病的新思路。针对 “免疫治疗” 的研究逐渐深入之后，临床渐渐地明确了很多肿瘤病灶的形成原因以及生长过程，确定了与之有关的各类细胞。于是新的治疗思路随之形成并逐步完善——某种恶性肿瘤细胞能够形成及逐渐生长，是因为患者机体中的另一种（无害）细胞水平大量提升，如果能够控制此种细胞的分裂速度，降低其水平，便可实现对恶性肿瘤细胞的免疫治疗。这种治疗方法更具科学性，且治疗过程对患者机体造成的损伤低于手术、放射治疗以及化疗。树突状细胞疫苗便是基于上述原理而被成功研制的恶性肿瘤免疫治疗疫苗，除了在治疗脑胶质细胞瘤方面取得了良好效果之外，在治疗其他恶性肿瘤疾病方面同样具有较高的价值。在未来，临床应当进一步围绕 “免疫治疗” 进行攻关，早日明确所有恶性肿瘤细胞的形成及生长过程、机制，之后进行 “逆向推倒” ，研制出极具针对性的肿瘤疫苗，最终使人类完全战胜恶性肿瘤疾病。