老视矫正药物及手术的研究进展

黄怡芳 孙靖

作者单位：天津医科大学眼科医院 眼视光学院 眼科研究所 国家眼耳鼻喉疾病临床医学研究中心天津市分中心 天津市视网膜功能与疾病重点实验室，天津 300384

老视是一个全球性的问题，2020年全球65岁及以上人口为7.27亿，预计到2050年，65岁及以上人口增速将远大于年轻群体[1]。晶状体功能失调综合征（Dysfunctional lens syndrome，DLS）[2]第1阶段（42～50岁）以晶状体开始变硬，调节力减小、高阶像差增加和视觉质量下降为特征。第2阶段（>50岁）表现为失去调节力、光散射增加导致视力降低、对比敏感度和夜间视力下降、视觉质量进一步下降。在DLS第3阶段（>65岁），老视加重，出现进行性晶状体混浊，最终导致视功能下降，无论是否进行非手术屈光矫正，视功能都不能再满足日常活动需求。DLS是对现有2个术语（老视和白内障）命名法的改变。提出DLS这个概念的目的是促进受检者对晶状体老化的理解，因为现在第一阶段（老视）的治疗是屈光不正和白内障治疗指南的组合。近年来，随着患者脱镜需求增高，老视药物和矫正手术也取得新进展。现笔者对老视矫正的药理学和手术方法现状及其研究进展进行综述。

1 药物治疗

老视矫正药物可用于DLS第1阶段，其主要有2种作用机制：一种是通过缩小瞳孔产生针孔效应，从而增加焦深来实现近视力改善，目前开发的老视药物大多数属于这种作用机制。其中Vuity是首个也是唯一一个获得美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的老视滴眼液，其主要成分为毛果芸香碱，通过激活毒蕈碱样受体引起缩瞳，2项临床试验结果显示，分别有31%和26%的受检者在用药15 min～6 h内矫正远视力下的近视力（Distancecorrected near visual acuity，DCNVA）上升了3行，且未降低最佳矫正远视力（Best-corrected distance visual acuity，BCDVA）[3]。老视滴眼液MicroLine及CSF-1的主要成分同样为毛果芸香碱，这2种药物均已进入后期临床开发阶段。在LNZ100（醋可利定）和LNZ101（醋可利定和溴莫尼定）中，醋可利定可激活毒蕈碱样受体引起缩瞳，溴莫尼定则激活α2受体起缩瞳，研究显示有71%（LNZ100）和56%（LNZ101）的受检者在用药1 h后DCNVA上升了3行，且BCDVA未降低[4]。Brimochol含卡巴胆碱和酒石酸溴莫尼定，可激活毒蕈碱样受体和α2 受体引起缩瞳，一项临床试验中，有83%受检者在治疗1 h内DCNVA提高至少3行，且BCDVA不受影响[5]。Nyxol主要成分包括毛果芸香碱和酚妥拉明，激活毒蕈碱样受体的同时阻断α1受体引起缩瞳，临床试验中有60.5%受检者在1 h内DCNVA改善了15个字母或更多且未降低BCDVA[6]；还有一种是通过减少晶状体中的二硫键形成，从而提高晶状体弹性。随着年龄增长，人眼晶状体发生退行性变化，晶状体蛋白之间二硫键形成被认为是晶状体弹性下降的主要原因之一。UNR844-Cl是一种硫辛酸胆碱酯，给药后可转化为硫辛酸和胆碱，吸收后硫辛酸会被水解并还原为二氢硫辛酸，二氢硫辛酸反过来会水解二硫键，从而增加晶状体弹性，其临床试验显示，53.1%受检者用药3 个月后双眼DCNVA改善了10 个字母的同时未降低BCDVA[7]。

2 屈光性晶状体置换

屈光性晶状体置换术（Refractive lens exchange，RLE）不同于标准的白内障手术，RLE是摘除透明晶状体并植入人工晶状体（IOL），后期不需要再进行白内障手术。有研究表明，RLE可以作为DLS第2阶段眼内散射增加患者的一种治疗方案，还有研究建议DLS第1阶段的老视患者，伴有高度远视或高度近视，并且在暗光条件下视觉质量减退时行RLE手术[2]。透明晶状体摘除术后IOL植入是RLE手术中最关键的步骤之一。植入IOL的类型包括单焦点IOL、多焦点IOL（Multifocal IOL，MIOL）、连续视程型IOL和可调节IOL。

2.1 单焦点IOL

植入单焦点IOL形成IOL单眼视也是矫正老视的一种方法，矫正患者主视眼的屈光度用来看远，非主视眼的屈光度用来看近。生理学上，IOL单眼视是基于抑制现象，大脑只会感知注视距离处的清晰物体，而对侧眼睛失焦图像的视觉受到抑制。研究表明IOL单眼视满意度指数在80%～90%以上，且脱镜率较高[8]。与MIOL相比，单焦点IOL单眼视可以获得良好的功能效果，且光学干扰更少。但是单眼视的局限性在于立体视障碍和对比敏感度降低，以及仅适合在耐受单眼视的受检者群体中使用。

2.2 MIOL

MIOL产生2个或多个共存的视网膜图像，对应在不同的距离，最初的MIOL创建2个固定的焦点，目的是在远距离和近距离工作时在视网膜上形成清晰的图像，研究报告了较好的脱镜效果，但是在完成中距离工作如使用电脑等方面的视力表现欠佳。因此，三焦点IOL被开发出来，钟慧等[9]对比了三焦点IOL和双焦点IOL术后3个月的矫正效果，三焦点IOL及双焦点IOL裸眼近距离视力（Uncorrected near visual acuity，UNVA）达0.1 LogMAR者分别占45%和63%，裸眼远距离视力（Uncorrected distant visual acuity，UDVA）均达0.1 LogMAR，然而83%三焦点IOL受检者裸眼中距离视力（Uncorrected intermediate visual acuity，UIVA）可达0.2 LogMAR，双焦点IOL受检者仅2%可达0.2 LogMAR。虽然实现了全程视力，MIOL依然存在不足之处，比如光晕和眩光以及较差的对比敏感度，尤其是在弱光条件下，较差的对比敏感度比单焦点IOL更常见。对比敏感度降低的原因，可能是离焦像发出的光降低了清晰像的可识别性。近年来MIOL的设计和材料不断改进，各种各样的MIOL已经被开发出来，一般分为折射型、衍射型以及折射衍射混合型。

2.3 连续视程型IOL

连续视程型人工晶状体（Extended depth of focus IOL，EDOF IOL）是一项新兴技术，与MIOL不同，它的工作原理是创建一个单一的延伸焦点，避免了传统折射和衍射MIOL造成的图像重叠，从而减小光晕。与MIOL相比，EDOF IOL近距离视力表现相当或稍微欠缺，但在中距离视力方面与MIOL相似甚至更加优异，另外EDOF术后眩光和光晕的发生也明显少于MIOL。基于EDOF人工晶状体的设计机制，Kanclerz等[10]认为应该将其分为两类：纯EDOF IOL和混合多焦-EDOF IOL。纯EDOF IOL包括基于球差的EDOF IOL和针孔效应EDOF IOL。混合多焦-EDOF IOL可分为衍射-EDOF IOL、折射-EDOF IOL和衍射-折射-EDOF IOL。

2.4 可调节IOL

可调节人工晶状体（Accommodative IOL，AIOL） 主要有3种设计，已经提出的大多数IOL作用机制是基于改变单焦点IOL相对于角膜的轴向位置，从而改变整体屈光力。然而，IOL屈光力本身并没有真正的变化，这种调节被称为“假性调节”，从长期来看，这些晶状体在提供近视力恢复方面的视觉效果令人失望。在过去几年中，为了改善调节性人工晶状体的设计和效果，人们开发了2种作用机制的AIOL，如下。

2.4.1 屈光力动态变化 Lumina AIOL是一种植入睫状沟的AIOL，由2 个光学元件组成，当眼睛调节和睫状肌收缩时，2 个光学元件在垂直于光轴的平面上滑动，形成连续可变焦透镜。术后1 年检查显示，单焦点IOL的UDVA为0.01±0.54 LogMAR，UNVA为0.36±0.70 LogMAR，Lumina AIOL的UDVA为0.00±0.92 LogMAR，UNVA为0.04±0.96 LogMAR，近距离视力明显优于单焦点IOL，同时在0.52～0.10 LogMAR的视力范围内，Lumina AIOL的焦深比单焦组大（2.52±0.03）D[11]。

2.4.2 IOL形变 形变类AIOL通过IOL变形，改变晶状体曲率，从而改变屈光力。Juvene AIOL是由基底透镜和液体透镜组成的可调曲率IOL，基底透镜包括环形硅胶感触片和透明光学元件。Garg等[12]对植入Juvene AIOL的研究表明，植入12个月后，矫正远视力（Corrected distance visual acuity，CDVA）为0.01 LogMAR，远距离矫正下的中距离视力（Distance-corrected intermediate visual acuity，DCIVA）为0.08 LogMAR，DCNVA为0.24 LogMAR。双眼植入比单眼植入提供了更好的性能。植入后最常见的不良事件是长期炎症和黄斑囊样水肿。Fluidvision AIOL的设计由1个中空的光学元件和2个中空的袢组成，它们相互连接，晶状体袢填充折射率匹配的硅油，睫状肌收缩引起的悬韧带松弛会导致囊袋收缩，使硅油流入光学区，改变其形状，从而改变屈光力。NuLens AIOL组成部分包括：①聚甲基丙烯酸甲酯（Polymethyl methacrylate，PMMA）袢，用于放置在睫状沟中；②PMMA前参考平面；③中间为延展性强的凝胶材料；④后部为中心有孔的固定盘[13]。当睫状肌收缩时，力被传递到固定盘，从而导致凝胶向固定盘中央孔凸起，改变IOL的屈光力[13]。Alió等[13]表明NuLens可增加10.00 D的调节幅度，在不影响远视力的情况下，使近视力也得到了改善。

3 飞秒激光软化晶状体

飞秒激光可以在保证囊袋完整性无损的情况下制作晶状体内部滑动的立体切面，以改变其胶原纤维僵硬状态，提高晶状体弹性，从而治疗老视（DLS早期）。目前该技术多处于动物实验阶段，晶状体延展性有改善，且在3～4个月研究期内没有发现明显的白内障形成风险事件[14]。虽然已经对白内障术前的患者进行了一些体内试验，但在对老花眼患者进行全面人体研究之前，还需要进一步模拟和优化激光切割模式。

4 角膜手术

DLS第1阶段有明显老视且晶状体相对透明的患者可受益于角膜手术。准分子激光和飞秒激光分别或联合应用于治疗老视的方法有几种：创建单眼视、多焦角膜切削和角膜植入物。

4.1 角膜单眼视屈光手术

角膜单眼视是常见的手术矫正老视的方法，主视眼全矫视远，非主视眼欠矫视近。据报道，单眼视的中距离视力欠佳，暗光和中等光线视力下降，且对比敏感度和立体视下降[15]。但是受检者满意度高达80%[16]。虽然非主视眼欠矫视近是最常见的方法，但是交叉单眼视也同样被一些受检者所接受[15]。

4.2 角膜多焦激光手术

准分子激光消融形成的角膜多焦状态，通常被称为PresbyLASIK，通过多焦角膜消融抵消角膜像差。该技术可进一步细分为中央PresbyLASIK、周边PresbyLASIK或激光融合视觉（Laser blended vision，LBV）。中央PresbyLASIK利用角膜中心区域看近，周边区域看远；其具有瞳孔依赖性，当看近时，瞳孔会伴随调节和辐辏而收缩，利于通过角膜中央看近。该手术的优点是，在近视眼中，角膜中央组织能被最小程度地切削。一项6 年的长期随访[17]显示中央PresbyLASIK临床效果稳定，术后双眼远、中、近视力较术前均有提高，且具有较好的安全性和有效性。周边PresbyLASIK通过角膜周边区域看近，中央区域看远；近视的受检者需要切削更多的角膜组织。

LBV的工作原理是增加焦深，这可以通过PRESBYOND LBV或Q值引导准分子激光（Custom Q）实现。PRESBYOND对双眼角膜进行非球面消融增加焦深，再结合微单视（-1.50 D）手术设计，最终达到老视矫正的目的[18]。有研究表明，PRESBYOND在术后6 个月时有效地改善了受检者的视力和屈光效果，阅读速度也明显优于渐进式眼镜[18]。Stival等[19]根据个体角膜的非球面特性进行个体化切削，对主视眼进行全矫，非主视眼施以Custom Q调整Q值，并欠矫-0.50 D，术前术后的最佳调整Q值应该控制在-0.8～-0.6，Q值调整的目的是保持角膜非球面状态，加深焦深，在不影响远视力的条件下改善近视力。

4.3 胶原收缩

激光角膜热成形术和传导性角膜成形术都被FDA批准用于老视矫正，但是没有被广泛采用，可能是因为其对角膜曲率的影响是暂时性的，且不能进行再治疗，以及会诱发不规则散光、术后疼痛和术后视力恢复时间长。最近，基于铥光纤激光器的Opti-K被提议用于激光老视矫正手术，在距离光学中心3.0 mm和3.6 mm处制造直径为500 μm的16个光斑，形成陡峭和平坦的部分交替的多焦角膜形状[20]。研究显示，Opti-K治疗后第2 d，受检者的双眼UDVA从0.28提高到0.04 LogMAR，并且在随访结束前仍显著优于基线，在随访期间，单眼和双眼UNVA显著改善[20]。但还需要进一步的研究以评估长期安全性。

4.4 飞秒激光

INTRACOR技术使用飞秒激光在角膜中周边部进行多层环形扫描，角膜基质形成微孔变得疏松，眼压作用使中央角膜向前轻微膨出，增加角膜屈光力，中央区视近，其他区域视中及视远。与术前相比，术后3 年UNVA有所改善，LogMAR值由0.7变为0.1，但是CDVA下降，LogMAR值由-0.1至0.0，角膜内皮细胞数无变化，92.86%的受检者对术后效果表示满意[21]。LIRIC技术[22]运用精确对焦、高重复率的低能飞秒激光，能级保持在角膜组织损伤和神经损伤的临界值以下，通过改变透明材料或角膜组织的局部折射率实现视力矫正。动物试验表明在术后3个月内，LIRIC几乎没有对角膜的结构和生物学造成破坏，这肯定了LIRIC的相对安全性[22]。随着人体试验细节的公布，这项技术值得关注。

角膜屈光术后的患者，计算正确的IOL度数是一个挑战。以往的角膜手术，如准分子激光角膜原位磨镶术（LASIK）或准分子激光角膜切削术，可能会影响白内障手术IOL度数的计算，因此必须调整IOL度数的计算公式。有证据表明，在先前进行过INTRACOR的病例中，IOL度数计算不受影响[23]。

4.5 角膜植入物

角膜植入物的挑战是要保证角膜来自房水的营养需求。治疗老视的3种植入物，直径比较小或者有开窗，不影响中央前基质和上皮的营养需求。采用了3种光学原理：针孔效应、双焦点和角膜重塑。Kamra植入物基于针孔效应，近95%受检者对自己术后视力感到满意或非常满意，93%受检者在执行日常任务时从未或几乎从未使用过眼镜，但暗光下视力有所欠缺[24]。Flexivue Microlens植入物是双焦点的光学植入物，中央区域为平光，周边为环形折射元件，90%受试者植入后近视力较好，但16.1%受检者损失了3行以上CDVA[25]。Icolens也采用双焦设计，周边看近，中央看远，直径3 mm，周边厚15 μm，中央孔0.15 mm。Raindrop植入物的作用机制是角膜重塑，本身没有屈光力，可以改变角膜前表面，产生多焦效果。但是有研究发现，75%患者植入后角膜出现了雾状混浊[26]，因此FDA发布了安全通知，建议患者停止使用Raindrop植入物。

5 巩膜手术

巩膜手术可用于DLS 早期阶段，巩膜手术是基于Schachar的调节理论，LaserACE是通过改善巩膜的顺应性和弹性，增加巩膜与晶状体赤道部之间的距离，从而增加悬韧带张力来治疗老视。研究显示，在不影响远视力和视觉质量的情况下，LaserACE对老视矫正是安全有效的[27]。LSM是LaserACE高级迭代的新技术，优势在于视轴区光学结构保持不变，这意味着受检者可以从将来的角膜或白内障手术中受益，例如接受LASIK或屈光性IOL植入术。

VisAbility微型植入系统使用植入物扩大巩膜和睫状肌之间的区域，该系统由4个超薄PMMA巩膜植入物组成，放置在双眼4个象限中距角膜缘约4 mm的巩膜表面正下方。在一项临床研究中[28]，术后24个月，84%的受检者DCNVA视力达到20/40或更好且至少10个字母的改善。

6 小结

老视是一种常见的生理现象，随着全球老龄化的到来日益增多。老视患者可以接受多种治疗，可以单一疗法，或联合使用，以改善裸眼近视力，同时保持远视力。其中包括：药物治疗、角膜激光手术、角膜植入物、屈光性晶状体置换术、飞秒激光晶状体软化、巩膜手术等。然而，老视的矫正仍然具有难题，因为没有任何药物或技术可以在任何距离都能无风险地达到优异视力。老视药物可作为DLS早期的矫正方式，可是每天需要使用一到两次滴眼液对有些受检者来说是一个难题，而且目前尚不清楚长期使用的安全性。角膜植入物为老视受检者提供了更好的近视力，但存在生物相容性的问题。准分子激光和飞秒激光等屈光性角膜手术，在安全性、有效性和患者满意度方面有着良好的记录，但只是一种权宜之计，因为随着年龄增大晶状体老化继续加重，进入第3期DLS时，需要再次进行白内障手术治疗。巩膜手术的研究仍在进行中，长期的安全性和有效性还需要进一步验证。因此，屈光性晶状体置换手术越来越被广泛接受，单焦点IOL微单视视觉质量较好，然而在夜间等情况下还需要眼镜的辅助，多焦点IOL则相反，脱镜效果优于单焦点IOL，视觉质量会稍差。基于单焦点光学系统改进的EDOF IOL虽然近视力不如多焦点IOL，但是远中距离视力优异，同时消除了多焦点IOL的光学干扰。对于目前的矫正技术，老视受检者需要进行选择权衡。尽管如此，鉴于老视的普遍性和不可避免性，需要进行进一步的研究以更好地了解眼睛衰老的生理变化，这些变化反过来可能会为恢复老视“真正”动态调节的未来发展提供信息。

利益冲突申明 本研究无任何利益冲突

作者贡献声明 黄怡芳：收集数据，参与选题、设计、资料的分析和解释，撰写论文，根据编辑部的修改意见进行修改。孙靖：参与选题、设计、资料的分析和解释，修改论文，根据编辑部的修改意见进行核修