眼眶小细胞神经内分泌癌1例

王霞 贾刚诒 徐宁 王静远

作者单位：1济南明水眼科医院，济南 250200；2济南市章丘区人民医院放射科，济南 250200

患者，男，77岁，因“右眼眼胀，双眼视物重影半年余”于2022年12月就诊于济南明水眼科医院。既往无肿瘤病史，慢性胃炎史20余年、慢性支气管炎史20余年、肝囊肿病史11 年、冠心病史10 余年、结肠息肉切除术后11 年余、小肠疝气术后3 年余，无传染病史。眼部检查：视力：右眼0.6，左眼0.8，双眼视力矫正无助；眼压：右眼10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），左眼10 mmHg；双眼位正，眼球各方向运动未见明显异常；眶压：右眼（++）；右眼上睑下垂，遮挡瞳孔上缘，瞳孔圆，直径约3 mm，光反射正常，晶状体混浊（++），玻璃体轻度混浊；裂隙灯显微镜下眼底检查：右眼视盘颞侧萎缩弧，黄斑中心凹反光不明，鼻下方及颞侧周边视网膜见出血点。实验室检查示血常规、尿常规、乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体、梅毒抗体、艾滋病抗体等未见异常。心电图示窦性心律，肢体导联低QRS电压。胸部X线示双肺纹理增多增粗，其内未见明显实质性病变。眼眶CT示右眼眶眶顶部见类扁椭圆形略高密度阴影，横截面约1.7 cm×1.9 cm，CT值约40 Hu，相邻眶壁骨质结构未见明显破坏，上直肌受压移位。双侧眼球大小对称，球后视神经未见明显增粗（图1）。眼眶磁共振（Magnetic resonance imaging，MRI）+强化示：右侧眼球略突出，右眼眶球后外上方可见团块状长T1长T2异常信号影，边界较清，增强扫面呈明显较均匀强化，大小约15 mm×21 mm，邻近视神经及上直肌受压、移位，左侧眼眶及内容物未见明显异常。患者于2022年12月在全身麻醉下行右眼眶内肿物切除术，术中切除肿物送病理，术后甘露醇降眶压，激素减轻水肿。术后组织病理学提示（右眼眶内）低分化癌，呈深染小细胞样，呈巢团状分布（图2）。免疫组织化学染色示CKpan:（+）、Syn:（+）、S-100:（个别散在+）、Ki-67:（阳性细胞数约70%）、CD56:（+）、CgA:（-）、CK20:（-）、TTF-1:（+）、P16:（+）、P53:（+，突变型）、CD117:（+）、SMARCA4:（+）。综合以上结果，病理学诊断为小细胞神经内分泌癌（Small cell neuroendocrine carcinoma，SCNEC）。术后常规抗感染，建议患者至肿瘤专科医院行全身18F-FDG正电子发射断层显像（Positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）显像检查协诊及原发病灶转移情况。出院后随访，患者胸部CT示右肺上叶占位并纵隔淋巴结肿大，性质不明，锁骨上区及腹部彩超未见明显异常。考虑转移癌可能性大，患者拒绝行穿刺活检及进一步治疗。

图1.眼眶小细胞神经内分泌癌患者眼眶MRI+强化Figure 1.Orbital MRI + enhancement of tumours of small cell neuroendocrine carcinoma of the orbit

图2.眼眶小细胞神经内分泌癌患者肿物组织病理学及免疫组织化学染色结果Figure 2.Histopathology and immunohistochemistry of tumours of small cell neuroendocrine carcinoma of the orbit

讨论

神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine neoplasm，NEN）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的少见肿瘤，根据分化程度，可分为神经内分泌瘤（Neuroendocrine tumor，NET）和神经内分泌癌（Neuroendocrine carcinoma，NEC）两种类型。SCNEC主要为呼吸系统、消化系统肿瘤，属NEC分类之一，特征为核分裂象>20个/mm2，Ki-67增殖指数>20%。眼眶转移肿瘤占所有眼眶肿瘤的1%～13%，其中原发性肺癌发生的转移性肿瘤仅占全部眼眶转移肿瘤的5.6%～12%[1-3]。在2%～5%的全身性癌症患者中报告了眼眶转移[2]，眼眶受累可反映原发性癌症广泛血行播散，故常出现在多系统性疾病病程的晚期[2-3]。在发生眼眶转移的病例中，19%～25%的患者可能没有癌症病史[3]，因此眼科检查作用关键。眼眶肿瘤中，血管、淋巴管来源肿瘤最多见，其次分别为神经来源肿瘤、泪腺来源肿瘤、皮样及表皮样囊肿、纤维结缔组织肿瘤、骨和软骨组织肿瘤、肌肉来源肿瘤等[4]。眼眶的原发性SCNEC非常少见，目前的病例中多伴眶周组织受累，如筛窦、上颌窦、蝶窦以及鼻咽部[5]，SCNEC常见的转移部位是纵隔、淋巴结、骨、脑、肝、肾上腺和皮肤，其他罕见部位包括牙龈和甲状腺[6]。单纯眼眶转移而不侵犯鼻窦的报导更为少见。

眼眶肿瘤的患者常见症状包括复视、眼痛、视力下降、眼球移位、眼眶肿块，软组织浸润可引起上睑下垂、眼球内陷。CT和MRI分别为评估眼眶及软组织的最佳选择。虽无法明确诊断，但在明确肿瘤性质上有一定意义。恶性肿瘤因其浸润能力强，CT常表现为骨质破坏，在MRI中因肿瘤间质及血流密度不同常表现为不同的T1、T2信号，增强MRI在肿瘤观察中效果较MRI更为明显。1 例原发性眼眶SCNEC患者增强MRI表现为病变部位T1及T2均呈均匀增强[5]，与本例报道的长T1T2结果不一致，增强MRI特点不具备特异性。病灶局限于眶顶，无明显周围组织浸润，与恶性肿瘤常见表现不同，具有特殊性。SCNEC病理切片呈灰红、灰黄色，特征是粘膜下细胞增殖，细胞核为椭圆形至纺锤体，染色质致密，染色质深染，缺乏明显的核仁。有明显的挤压伪影和外渗的细胞核酸覆盖邻近的血管，称为Azzopardi现象[7]。诊断SCNEC至少需要一个阳性神经内分泌标记物（Syn、CgA或CD56）[6]，其中Syn及CgA为特异性标志。根据最新世界卫生组织（WHO）头颈部肿瘤分类标准，不鼓励使用非特异性生物标记物[8]，CD56的确诊意义存在争议。本例患者Syn阳性，Ki-67 阳性细胞数达70%，增殖快恶性程度高，P53+突变型提示细胞高度增生，分化程度差。P53过度表达在NEC中常见，p16通常在SCNEC和大细胞神经内分泌癌（Large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）过表达。

眼眶SCNEC的鉴别诊断包括：（1）眼眶淋巴瘤：临床表现与SCNEC相似，影像学检查示无包膜，形态多样，可以表现为结节状及铸型等，不同种类的淋巴结免疫表型存在差异，最常见的为MALT淋巴瘤，由较单一的小B细胞组成，免疫表型表达为CD79a（＋）、CD20（＋）、CD43（＋/－）以及免疫球蛋白重链或轻链的单型表达[9]；（2）眼眶腺样囊性癌：表现为惰性生长模式及侵袭性进展，影像学检查示不均匀的骨增强、重塑和破坏，病理分型分为筛状型、管状型及实体型，确诊依靠病理学，最佳治疗策略是手术加放疗，粒子放射治疗、化疗、靶向治疗和免疫疗法也可能提高生存质量[10]；（3）眼眶孤立性纤维腺瘤：影像学检查也可以表现为局限性包块，经典组织病理学特征是胶原厚带、高细胞和低细胞区域交替，免疫组织化学显示波形蛋白、BCL2和CD34强阳性[11]。

肺外转移性高级别SCNEC，推荐“顺铂+依托泊甙或卡铂+依托泊甙”方案行一线化疗，也可考虑“顺铂+伊立替康”方案[12]。患者Ki-67增殖指数>55%，首选铂类化疗。对Ki-67增殖指数较高，或经评估考虑生物学行为差的转移性NEC，除为缓解肿瘤所致严重并发症而行手术外，通常不建议手术治疗[12]。本例患者以眼部症状为首发表现，眼部表现没有特异性，全身症状不典型，CT显示无明显骨质结构破坏，病灶边界较清晰，未累及眶周鼻窦。单纯依据临床表现及影像学检查不能明确肿物性质，不能排除血管瘤及炎性假瘤可能，依靠病理学及免疫组织化学染色结果确诊。在没有相应病史前提下，进一步全身评估，明确诊断以指导治疗。

利益冲突申明 本研究无任何利益冲突

作者贡献声明 王霞：收集数据，撰写论文及资料的分析和解释。贾刚诒、徐宁：参与资料的分析和解释，根据编辑部的修改意见进行核修。王静远：收集数据，参与选题、设计及资料的分析和解释；撰写论文；根据编辑部的修改意见进行修改