Leber遗传性视神经病变罕见表型——Harding病1例

王江南 李雪景 樊朕宏

作者单位：河北医科大学第二医院眼病中心，石家庄 050000

患者，青年男性，因“双眼视力突然下降1 个月，伴双下肢无力6个月”于2023年1月2日就诊于河北医科大学第二医院眼病中心。眼科检查示双眼视力均为0.08，矫正不能提高，双眼瞳孔对光反射迟钝，相对性传入性瞳孔反应缺陷（-）；眼底检查可见视盘充血，颜色鲜红，余未见明显异常。神经系统检查见双下肢肌力4 级，无肢体感觉异常，未引出病理征。双眼视野检查显示：右眼视野中心暗点，左眼中心及颞下方视野缺损。双眼视觉诱发电位（1，0 deg）示右眼N75-P100：5.7 μV；P100-N135：4.8 μV；P100潜伏期中度延长：139.7 ms；左眼N75-P100：4.1 μV；P100-N135：3.6 μV；P100潜伏期轻度延长：133.9 ms。双眼眼底血管荧光造影未见明显异常荧光。眼眶MRI显示双眼视神经T2WI呈节段性高信号，左侧视神经显著（图1A），增强后视神经T1WI略强化（图1B-D）。患者虽平素喜好吸烟（烟龄5年，每天约20支）和饮酒（酒龄10年，每天白酒250 g），但维生素D、叶酸测定及免疫相关抗体等实验室检查均未见异常。诊断：视神经脊髓炎谱系疾病（Neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）、Leber遗传性视神经病变（Leber's hereditary optic neuropathy，LHON）可疑。建议患者完善中枢神经脱髓鞘相关抗体检查及基因检测。中枢神经脱髓鞘相关抗体检查结果显示：抗AQP4抗体IgG、抗MOG抗体IgG、抗胶质纤维酸性蛋白抗体IgG均为阴性，但基因检测结果仍需20 d才可回报，鉴于患者神经系统异常表现，神经内科会诊讨论后予以口服甲泼尼龙片60 mg抗炎治疗（患者体质量60 kg），治疗期间，患者视力无明显改善，但双下肢肌力逐渐恢复至正常。激素快速减量并于1个月后停用，停用后半个月患者出现双下肢行走困难，再次就诊，神经内科查体显示：双下肢肌力3级，四肢腱反射（+），左侧脚踝以下浅感觉减退，右侧深感觉异常。次日四肢腱反射（++），2 d后近一步加重：双膝关节以下浅感觉减退，左侧深感觉异常。眼部检查显示：双眼视力进一步下降至指数/30 cm，双眼视觉诱发电位提示各波潜伏期较前进一步延长，光学相干断层扫描显示双眼视网膜神经纤维层厚度颞侧变薄。再次检查头颈部MRI显示，双眼视神经与图1比较，无明显改变，而颅脑MRI平扫、颈髓胸髓MRI平扫、胸部CT均未见明显异常，甲状腺功能检测、淋巴细胞计数检测、细胞因子检测等免疫相关检测均未见异常，排除感染等激素应用禁忌，与患者沟通后再次予以激素治疗。

治疗期间，患者及其姐姐基因检测回报（图2），均发现11778G>A位点突变，患者姐姐目前未出现临床症状，且发现患者神经系统临床表现并不符合AQP4-IgG阴性的NMOSD的诊断标准[1]，加之患者眼部表现及同时合并多发性硬化表现，诊断为Harding病，排除NMOSD。遂快速减量激素，并给予辅酶Q10、复合维生素及艾迪苯醌（900 mg/d，口服治疗），随访近10个月，患者眼部情况未进一步加重，下肢肌力及感觉部分恢复。

图2.Harding病患者及其姐姐线粒体基因测序结果和家系验证结果Figure 2.The results of mitochondrial gene sequencing and pedigree validation of the patient with Harding's disease and his sister

讨论

1871 年德国医生Theodor Leber 首次发现并报道LHON，超过90%的患者由 m.11778G>A、m.14484T>C、m.3460G>A这3 个原发突变引起[2]。1964 年临床上发现LHON与多发性硬化症（Multiple sclerosis，MS）共存的罕见关联。但直至20世纪90年代这种重叠表型才被Harding教授正式提出并命名为Harding病[3]，该类患者以m.11778G>A位点突变为主[4]，大多是女性（女男比为2.1∶1），发病年龄、视力丧失的严重程度和持续性与LHON相似，但多是单侧视力丧失，即使双眼受累，发病时间间隔也长于LHON，平均为20 个月[5]。Harding病神经系统损伤临床表现多样化，可以表现为轻微的神经系统障碍，部分可表现出持续性肌力减退[6]，或典型的复发缓解性MS，甚至需要激素冲击治疗的侵袭性MS表现[7]，像本研究报告中病例所示。目前认为是多种因素共同作用的结果，包括一个额外的X位点、线粒体呼吸链活性受损以及环境因素的影响，比如吸烟和饮酒也会诱发本病[8]。

Harding病的影像学可表现为典型的MS病变，二者相比，Harding病影像学中病变分布更明显，脑室周围病变沿白质束延伸，在侧脑室前角周围也有高信号[9]，但也有一些病例报道提示存在非典型病变，大小和形状不同，边缘不清晰，T2序列亮度降低，T1序列[4]不可见。该患者眼眶MRI中有类似MS的脱髓鞘表现，但未在侧脑室等区域见到类似的高信号表现，推测可能与病灶较小有关。

在治疗方面，已有研究证明伊德贝酮有利于患者视力和视觉诱发电位的改善[10]，米托蒽醌也与Harding病患者的视力恢复相关。虽然目前对于Harding病已有相关的治疗药物，但是由于该类患者合并的神经症状的多样性和复杂性，治疗方案仍然应根据个案的情况来决定。另有研究团队发现mtDNA突变和线粒体功能障碍可能在MS新出现的免疫机制中发挥作用，这提示MS和Harding病在治疗方面可能存在某种潜在联系，是未来值得探索的领域[4]。

通过该特殊罕见病例我们认识到Leber遗传性视神经病变的复杂性，尤其合并多样的神经系统症状时，诊断难度增加，易延误治疗时机，需加强对该病的认识。目前该病药物治疗还处于对症治疗阶段，虽然在基因位点和分子生物方面尚有较大探索的空间，但仍是极具挑战性的，因为罕见疾病的治疗效果很难研究。

利益冲突申明 本研究无任何利益冲突

作者贡献声明 王江南：实施研究；采集数据；起草稿件。李雪景：实施研究；采集数据；对文章的知识性内容作批判性审阅；行政、技术或材料支持。樊朕宏：采集数据