《外台秘要方》防治骨质疏松用药探究 *

徐小东 黄旭东 王卫国,2※

（1.山东中医药大学第一临床医学院，山东 济南 250014；2.山东中医药大学附属医院骨伤病中心，山东 济南 250014）

《外台秘要方》是由唐代王焘编撰的一部具有高度医学价值的综合中医学著作，汇集了汉代到晋唐的医学作品，共收录唐以前医方约6000 首［1］。其第二十九卷中，分别记载了骨折、折骨、折臂、骨破碎等10余种与骨伤相关的疾病，相关的方剂均涉及补虚、补骨等中医治法。骨质疏松与中医文献中所记载的“骨枯”“骨蚀”“骨痿”等病证的临床表现极为相似［2］。《外台秘要方》的第二十九卷中，记载了有关于外伤的方药300 余首，其中关于骨伤方面的方药有填髓续骨、补虚养骨的功效，骨质疏松与骨折的中医治疗通常有相同的方法，促进骨折愈合的中药亦可用于骨质疏松的防治。本文以中医学骨折康复三期治疗中的“续法”“补法”为出发点，参考现代药理学研究，归纳总结《外台秘要方》中治疗骨伤的药物特点。

1 《外台秘要方》治疗骨伤方药总结

《外台秘要方》第二十九卷分别记载了坠落车马方三、折骨方一、筋骨俱伤方七、折腕方一、蹉跌方四、许仁则疗吐血及堕损方二、金疮续筋骨方二［1］。对上述组方进行归纳、分析，发现桂心、当归、附子、干地黄、大黄、炙甘草、干姜、芍药、川芎、续断是书中骨伤组方中最常用的中药（见图1），大部分归属肝、脾、肾经。骨折导致内伤筋骨、外伤气血，故在使用接骨续筋药物时佐以部分活血祛瘀药物；骨折治疗需长期制动，患者容易出现肢体关节不利、骨折延迟愈合、骨质疏松等肝肾亏虚病证，应当补益肝肾、强筋壮骨。依据中医学骨折康复三期治疗中的续法、补法，该卷中药物大多具有补肾填髓、续筋接骨的功效，能够增强骨骼细胞活性，促进骨折断端骨质生长，亦可改善骨骼质量，防治骨质疏松。

图1 外台秘要方骨伤方药中中药用药频次

2 《外台秘要方》常用中药的研究

2.1 桂心《外台秘要方》治疗骨伤的内服药如疼痛不止方、当归散方、地黄散方、续断散方中，均用到了桂心。桂心属于肉桂中的一种，味辛甘热。《本草纲目》记载：“肉桂下行，益火之原，此东垣所谓肾苦燥，急食辛以润之，开腠理，致津液，通其气者也”，肉桂具有益精明目、化瘀生肌、补劳伤、暖腰膝、续筋骨的作用。实验［3，4］证实，肉桂中的肉桂醛可以使大鼠的骨密度、骨小梁数、骨小梁厚度、骨小梁面积显著增加，肉桂醛可降低小鼠骨骼中的组织蛋白酶K的水平，使骨的钙元素吸收水平提高，促进骨小梁形成，改善骨的微观组织结构，缓解骨质疏松状态，提高骨骼生物力学性能。

2.2 当归当归味甘、辛，性温，归肝、心、脾经。在《外台秘要方》治疗骨伤的方药中，有当归散等4首方剂用到了当归。当归含有多糖、黄酮等成分，在临床上常用于血虚、心虚、虚寒等病证。研究［5］发现，当归多糖可通过调控长非编码RNA，促进间充质干细胞增殖，对细胞增殖和成骨细胞分化具有促进作用，并且对PI3K/Akt 和Wnt/β-catenin 信号通路存在显著的激活作用。陈超群［6］发现，当归多糖通过促进细胞Cyclin D1基因的表达，使细胞向DNA 合成期转变，促进了细胞的增殖。

2.3 干地黄《外台秘要方》中干地黄用于骨伤疾病的治疗尤为广泛，用法颇多，如汤剂、外敷、捣烂取汁等。干地黄味甘、苦，性温，入心、肝、肾经。地黄具有填骨生髓、活血化瘀的功效，多用于跌打损伤、折骨伤筋。贾英民等［7］使用不同浓度的地黄梓醇培养大鼠成骨细胞，发现浓度和时间有双重关系，在培养72 h后，高浓度的溶液对大鼠成骨细胞的增殖和分化作用更为显著。在防治骨质疏松常用组方如六味地黄丸、独活寄生汤等中，均用到了地黄。国内学者［8，9］对中药成方治疗骨质疏松的研究亦颇有进展，更加凸显了地黄在防治该病中的重要作用。

2.4 附子《外台秘要方》关于骨伤的内服与外敷治疗均用到了附子，或单用或组方使用。附子的主要成分为二萜生物碱类等化合物。Zeng 等［10］首次观察到乌头碱抑制了RANKL 诱导的NF-κB 活性的破骨细胞形成和骨吸收，而在药物毒性方面，乌头碱在研究浓度下未对破骨细胞前体细胞表现出细胞毒性作用。在临床治疗骨质疏松的过程中发现，乌头碱作为主要入血的成分，在肾阳虚人群体内吸收较多，作用时间较长［11］。

2.5 续断《外台秘要方》中记载：“古今录验疗金疮中筋骨，续断散方”。续断味辛、苦，性微温，归肝、肾经，具有补肝肾、强筋骨、续折伤、止崩漏的功效。研究［12，13］发现，经续断皂苷治疗的骨质疏松症大鼠模型骨骼结构更加完整，骨小梁排列规则，没有穿孔和骨折；蛋白免疫组化染色提示，大鼠模型Wnt/β-catenin 表达明显升高。这表明续断皂苷可促进成骨细胞生成，显著促进血管生成，抑制破骨细胞生成，促进骨髓间充质干细胞成骨基因表达。

2.6 川芎在《外台秘要方》治疗骨伤的内服药物中，共有三方使用川芎。川芎味辛、性温，具有活血行气、祛风止痛的功效，其化学成分主要包含苯酞及其二聚体、有机酸酚、多糖等化合物，具有抗氧化、细胞保护等功能。Dong 等［14］发现，川芎提取物可以通过PI3K/Akt 信号通路来降低细胞内活性氧水平，抑制成骨细胞凋亡，从而直接促进成骨细胞模型的增殖和分化；使用高浓度的川芎提取物喂养大鼠，大鼠骨小梁密度增加且分离减少，说明该提取物可保护细胞增殖和分化，显著改善骨密度。

2.7 川椒川椒即花椒，主要含有挥发油、生物碱、酰胺等几类化合物，具有抗肿瘤、镇痛、抗氧化等作用，《神农本草经》言花椒“味辛温。主风邪气，温中，除寒痹，坚齿发，明目”。花椒的提取物在防治骨质疏松中表现出类似雌激素的作用，可促进骨髓间充质干细胞的增殖和成骨向分化，改善骨组织结构和功能；除此之外，也具有清除过氧化氢自由基、抑制TRAP 活性、还原等能力，可以显著缓解骨质疏松的临床症状［15，16］。

2.8 大黄大黄属泻下剂，但在《外台秘要方》治疗骨伤内服组方中多有应用，主要功效为泻下攻积、清热泻火、凉血解毒、逐瘀通经、利湿退黄。研究［17］发现，大黄素可以抑制miR-338-3p 表达，从而促进成骨细胞分化和矿化，改善去卵巢大鼠骨组织形态、骨小梁微结构、骨骼力学性能和血清骨转换参数，改善大鼠骨折断端骨小梁微结构，增强骨骼强度，显著改善骨骼的生物力学性能。

2.9 芍药陶弘景首次提出白芍、赤芍之分，但是关于白芍、赤芍的化学研究提示二者的化学成分基本一致，辨证应用于不同方剂，可能与二者有效成分含量不同有关［18］。Guo 等［19］证明，芍药苷可通过上调Wnt/β-catenin 信号通路，增强成骨细胞前体细胞的分化功能，抑制小鼠单核巨噬细胞白血病细胞的破骨细胞生成。另有研究［20］发现，芍药苷通过促进GPR30 蛋白表达来抑制破骨细胞分化，抑制骨吸收，从而促进骨形成，维持骨稳态。

2.10 炙甘草甘草味甘，性平，入心、肺、脾、胃经，有补脾益气、清热解毒等功效。甘草素是从甘草中提取的一种黄酮类物质，在体外对成骨细胞活性和骨矿化存在促进作用，对破骨细胞分化和活性有抑制作用；动物实验［21］证明，甘草素对成骨细胞矿化活性、自噬溶酶体降解均有抑制作用。作为一种药食同源的植物，甘草有明确的类似雌激素作用，是很好的日常膳食补充剂或防治骨质疏松的辅助药物。

2.11 干姜干姜一药首次记载于《神农本草经》，味辛，性热，归脾、胃、肾、心、肺经，主要功能为温中散寒，回阳通脉。干姜中的有效成分可以预防成肌细胞衰老并且可以促进肌肉细胞再生，发挥了其在抗肌肉含量减少方面的优势［21，22］。而骨骼和肌肉联系紧密，增加肌肉含量和提高肌肉质量的同时，可以增强骨强度。针对骨骼肌肉共同靶点治疗，有助于缓解骨质疏松症。

3 小结

通过对《外台秘要方》第二十九卷中治疗骨伤的内服方剂的归纳分析可知，用药频次较高的药物大部分归属于补虚药，但是也不乏温里药；大部分归属为肝、脾、肾经。该卷中骨伤方药有填髓续骨、补虚养骨的功效，对骨折后的愈合康复具有重要意义。中医学中，骨伤、骨痿均与肾密切相关，二者的病因病机大多可归属为气滞血瘀、肝肾亏虚。骨质疏松与骨折的中医治疗通常类似，促进骨折愈合的中药亦可用于防治骨质疏松。对《外台秘要方》骨伤方药进行进一步探讨，在遵从续法、补法的同时，亦可加入行气活血中药来增强体内气血循环，保证快速发挥药效。在现代药理学中，以上中药所含的有效成分有与治疗骨质疏松药物相似的功效，大多作用于NF-κB、Wnt/β-catenin、RANKL、PI3K/Akt等信号通路，均具有抑制破骨细胞形成、增强成骨细胞活性的作用，以减缓骨流失，达到防治骨质疏松的目的。《外台秘要方》中所用中药，可以对临床治疗骨质疏松提供新的思路和方向。