四君子汤联合替吉奥治疗晚期胃癌患者的临床疗效及安全性分析

李晓琳 李斯文 冯 妮

（云南省中医医院肿瘤科，云南 昆明，650021）

胃癌属于恶性肿瘤，是常见肿瘤之一，全球胃癌患病人群中有42%的患者来自我国，且病死率较高，50岁以上人群的发病率更高[1]。胃癌在中医学中归属于“胃脘痛”“积聚”“癞瘕”范畴，中晚期患者会出现脏腑虚衰、气血亏损等，治疗方法中以益气养血、健脾固肾为主。临床常有手术、中医药、免疫、靶向治疗、放化疗等治疗方法，但当胃癌发展至晚期时，肿瘤细胞会向其他部位转移，这也导致患者不适合使用手术治疗，中医治疗逐渐受到广大肿瘤患者的青睐，其中四君子汤具有健脾益气、祛湿等疗效，可减轻治疗期间药物带来的副作用，已经在临床上被应用于辅助治疗胃癌术后治疗、胃癌化疗治疗等[2-4]。本研究旨在分析四君子汤治疗在胃癌晚期患者中的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年1月—2022年12月在云南省中医医院接受诊治的86例胃癌晚期患者作为研究对象，根据治疗方法不同将其分为对照组和观察组，每组43例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。所有患者均已知悉本研究的方法、用药等信息后自愿签署同意书，且本研究已经云南省中医医院医学伦理委员会批准。

表1 两组患者一般临床资料比较 [n（%）/（）]

表1 两组患者一般临床资料比较 [n（%）/（）]

肿瘤分期男性女性Ⅲ期Ⅳ期对照组43261760.78±2.8855.8±4.72617观察组43251861.23±2.3456.2±5.32518 χ2/t0.0480.7950.3700.048 P 0.8260.4290.7120.826组别例数性别平均体质量（kg）平均年龄（岁）

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①接受病理学检查并被确诊为胃癌晚期；②满足《胃癌规范化疗诊疗指南（试行）》[5]的晚期胃癌诊断标准；③满足《中药新药临床指导原则》[6]中的胃癌诊断标准，需满足诊断主症有：纳呆，大便异常，食少，腹胀，乏力疲倦；④参与本研究前未接受过化疗治疗；⑤意识清醒，沟通正常。

排除标准：①预估生存时间低于3个月者；②治疗过程中死亡者；③伴有其他严重性器质性疾病者；④对本研究中所用药物过敏或不耐受者。

1.3 方法

对照组口服替吉奥胶囊（生产企业：齐鲁制药有限公司，国药准字H20100150），根据患者体表面积进行给药，2次/d，早晚餐后口服，首次剂量（按替加氟计）＜1.25 m2，40 mg/次，1.25～1.5 m2，60 mg/次，并根据患者病情适量增减药量。

观察组采用替吉奥胶囊联合四君子汤治疗，替吉奥胶囊用法与对照组一致。四君子汤药方组成：藤梨根30 g、薏苡仁30 g、白芍9 g、当归6 g、党参20 g、白术15 g、黄芪18 g、茯苓15 g、紫苏梗9 g、山药30 g、鸡内金15 g、甘草6 g。根据患者症状情况进行加减，呕吐症状者加生姜汁和赭石；疼痛者加延胡索和黑附片；疲乏气短、纳差者加炒麦芽、山楂和神曲；失眠者加生龙骨和生牡蛎；血虚者加熟地黄赤芍。1剂/d，用水煎服，每剂熬至400 mL，分早晚两次服用。

两组患者均治疗2个疗程，14 d为1个疗程，2个疗程之间需间隔一周。

1.4 观察指标

（1）疗效比较[7]。疗效判定如下，完全缓解：已知肿瘤消失且维持时间＞30 d；部分缓解：已知肿瘤长径总和缩小＞30%且维持时间＞30 d；病情稳定：已知肿瘤长径总和有显著缩小，20%＜长径缩小＜30%；病情进展：病情恶化，已知肿瘤长径总和增长＞20%。总有效率=（完全缓解+部分缓解+病情稳定）例数/总例数×100%。（2）中医证候评分比较。参照《中药新药临床研究指导原则》[8]中对胃癌中医证候标准进行评估。依据症状评分表对患者的舌红少苔、体倦乏力、脉细数、嗳气、腹胀、胃痛、食少纳呆、呕吐、大便异常等临床症状改善情况进行评估，分数与症状严重程度呈正比。（3）免疫功能比较。在患者治疗前后采集早晨空腹血液5 mL送往实验室检测免疫功能情况。免疫功能的检测采用全自动荧光免疫分析仪检测，对患者全血的CD8+和CD4+百分比进行检测，同时对这两个值的比值进行计算。（4）治疗期间不良反应发生率比较。记录两组患者在治疗期间发生的不良反应情况，如血小板减少、白细胞下降、食欲下降、贫血、腹泻、恶心呕吐等。不良反应发生率=（血小板减少+白细胞下降+食欲下降+贫血+腹泻+恶心呕吐）例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析

采用SPSS 26.0统计学软件进行数据处理。计量资料均符合正态分布，以 （）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较

观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗效果比较 [n（%）]

2.2 两组患者治疗前后中医证候评分比较

治疗前观察组的中医证候评分与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组的中医证候评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后中医证候评分比较 （，分）

表3 两组患者治疗前后中医证候评分比较 （，分）

组别例数治疗前治疗后观察组4315.28±3.455.32±3.14对照组4314.98±3.617.87±3.35 t 0.3943.642 P 0.6950.001

2.3 两组患者治疗前后的免疫功能情况比较

治疗前，观察组和对照组的免疫功能情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组CD8+低于治疗前，而CD4+和CD4+/CD8+高于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；对照组CD8+高于治疗前，而CD4+和CD4+/CD8+低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；观察组的CD8+低于对照组，而CD4+和CD4+/CD8+高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后的免疫功能情况比较 （ ，%）

表4 两组患者治疗前后的免疫功能情况比较 （ ，%）

组别观察组对照组tP例数4343 CD8+治疗前27.52±1.6027.49±1.77 0.082 0.935治疗后24.10±2.0929.78±2.1412.452＜0.001 CD4+治疗前31.62±2.5031.57±2.48 0.093 0.926治疗后33.76±4.4226.41±3.36 8.681＜0.001 CD4+/CD8+治疗前 1.15±0.22 1.16±0.21 0.216 0.830治疗后 1.39±0.14 0.91±0.1117.679＜0.001

2.4 两组患者治疗期间不良反应发生率比较

观察组的不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组患者治疗期间不良反应发生率比较 [n（%）]

3 讨论

随着饮食结构的改变与生活压力的增加，恶性肿瘤的发病率不断增加，胃癌发病率在全世界中排名第六，因胃癌而死亡的人数排名第二[9]，我国胃癌发病率在诸多恶性肿瘤中排名第二[10]。目前临床对胃癌的治疗倾向于手术治疗，但胃癌晚期患者因其机体原因不宜接受手术治疗，对晚期胃癌患者多采用化疗治疗，有研究发现化疗治疗能提高晚期胃癌患者的生存时间[11]，化疗药物多用氟尿嘧啶和铂类药物等[12-13]。不同化疗药物有不同的毒性，化疗药物在杀伤肿瘤细胞时也会杀伤健康细胞，继而导致免疫功能下降，也有患者因多种原因无法坚持而导致疗效下降，因此需寻求一种依从性高的治疗方法。替吉奥属于氟尿嘧啶类药物的复合制剂口服药物，含有奥替拉西钾、吉美嘧啶和替加氟，使肿瘤细胞和血液中的氟尿嘧啶增加，半衰期得到有效延长，药效更为持久，同时具有更稳定的药效。但仍有研究显示，替吉奥胶囊有副作用，导致患者用药依从性差，降低治疗效果[14]。中医疗法用于辅助中晚期胃癌患者治疗，能很好地控制疾病的发展，同时提升生存质量[15]。利用中医药治疗晚期胃癌多采用益气健脾化瘀之法，而且因为中医用药相对温和，在缓解临床症状时减少患者在治疗及化疗过程中的不良反应。为进一步研究中医药在治疗胃癌中的效果安全性，本研究在患者接受替吉奥胶囊治疗的同时给予四君子汤加减方治疗。

晚期胃癌患者常出现气滞、血瘀、脾虚等症状，中医学认为主要是因饮食长期失宜、忧思郁结、劳倦内伤等而诱发邪毒内生，滞于胃内，长期以往导致脉络阻塞，气血不通，缺乏正气致使胃阴受损。因此治疗应以益气养血为主[15]。四君子汤来源于《太平惠民和剂局方》，是益气养血的代表方剂，该药物的主要药理作用是增强免疫力、调节肠胃功能。四君子汤药方中的藤梨根具有清热利湿、消肿、解毒、活血抗癌之效；鸡内金具有健脾消食、助运化之效；茯苓具有温脾止泻、开胃化湿之效；黄芪、山药可益气养血、健脾和胃；当归和党参具有补气生血、改善乏力症状，润肠止痛，改善大便干结等症状；薏苡仁能利湿健脾、清热排脓；紫苏梗可理气宽中、止痛，改善胃脘疼痛、嗳气呕吐之效；甘草益气和中，用于调和以上诸药，使以上诸药发挥协同作用，起到清热解毒、止痛、健脾益气、养血化湿、提高免疫力之效。而现代药理学认为四君子汤在抑制血管生成和肿瘤生长中具有显著的疗效，且在肿瘤细胞的凋亡、侵袭和繁殖等中有着重要作用[16-19]。在曹慧君[20]研究四君子汤的药理作用中发现四君子汤具有调节胃肠道功能、抗炎、抗肿瘤、抗衰老、改善血糖等作用。

本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组的（P＜0.05）。可见四君子汤联合替吉奥胶囊治疗胃癌能有效控制病情，或抑制病情的发展。观察组治疗后的中医证候评分低于对照组（P＜0.05）。四君子汤具有活血、消肿、解毒之效，联合替吉奥治疗能更有效地改善临床症状，提升治疗效果。观察组不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。这说明四君子汤可有效抑制肿瘤内血管生成，提升替吉奥治疗的疗效，同时减少治疗期间的不良反应。这一研究结果与李明[21]和王菲等[22]研究四君子汤治疗胃癌的结果基本一致。

有研究[23-24]中提到，CD4+/CD8+比值是反映恶性胃癌患者免疫功能异常的指标，且当CD4+/CD8+比值降低则说明患者处在“免疫抑制”的状态中，而当CD4+/CD8+比值上升时则说明免疫细胞处于“过度活跃”状态。然而本研究还发现在治疗后，观察组免疫功能改善优于对照组（P＜0.05）。说明四君子汤能有效提高晚期胃癌患者的免疫能力，改善营养不良的状态。这一研究结果与余晓珂等[25]以及黄世杰等[26]的研究结果基本一致，认为四君子汤能有效降低肿瘤标志物水平、提高治疗效果、改善免疫力。

综上所述，四君子汤联合替吉奥治疗晚期胃癌，能有效提升治疗效果，增强免疫功能，改善临床症状以及安全性高，值得临床应用。