伴MELF生长方式的子宫内膜样癌临床病理特征及免疫表型的研究

韩 莉 谢玉汶

（新疆巴州人民医院病理科，新疆 巴州，841000）

子宫内膜样癌在女性生殖系统恶性肿瘤的发病率中长期位居前3，占女性生殖道恶性肿瘤的1/3左右，占女性恶性肿瘤总数的1/10左右[1-2]。尚不明确子宫内膜样癌的具体发病机制，病因包括遗传、环境、激素变化，雌激素的靶器官是子宫内膜，当体内性激素表达发生变化时，可导致子宫内膜样癌的发生[3-4]。低级别的内膜样癌预后总体好于高级别，但也有5.0%～18.0%低级别的子宫内膜样癌复发、转移[5-6]。伴MELF生长方式的子宫内膜样癌为子宫内膜样腺癌的一种浸润方式，表现为微囊性、伸长、碎片状等，多在低级别子宫内膜样癌中出现，患者预后相对比较差[7]。本文具体探讨与分析了伴MELF生长方式的子宫内膜样癌临床病理特征及免疫表型的特征，希望为明确伴MELF生长方式的子宫内膜样癌的发生机制提供参考，也为早期预防子宫内膜样癌发生提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2013年9月—2019年1月于新疆巴州人民医院行子宫全切除+双侧附件切除+盆腔淋巴清扫术且随访成功的72例子宫内膜样癌患者作为研究对象。患者自愿参与本次课题研究；本研究得到了新疆巴州人民医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①病理诊断为子宫内膜样癌（所有切片均经两位高年资病理医师确诊）；②患者年龄30～75岁；③病理检查前未接受靶向治疗、放疗、化疗等的患者；④临床与随访资料完整。

排除标准：①合并高危传染性疾病者；②合并有凝血功能障碍的患者；③合并其他部位肿瘤者；④调查期间死亡者；⑤病理获取标本不合格者；⑥在检查过程中依从性不佳的患者；⑦妊娠与哺乳期妇女；⑧合并有先天性免疫功能障碍的患者；⑨合并有心脏、肝脏、肾脏异常的患者。

1.3 免疫组化检测

收集所有患者的病理组织标本，制成标准化的病理切片，免疫组织化学染色采用罗氏全自动免疫组织化学仪（Ventana Bench Mark XT），抗体包括孕激素受体（PR）、雌激素受体（ER）、P16、细胞角蛋白（cytokeratin，CK）、Ki-67等。

1.4 观察指标

（1）结果判读。阳性表达部位出现棕黄色颗粒为阳性表达，其中ER、PR、Ki-67定位于细胞核，CK定位于细胞质。（2）调查与记录所有患者的一般资料，包括性别、年龄、绝经状态等。同时调查与记录所有患者的病理特征，包括病理分级、淋巴脉管间质浸润、淋巴结转移等。（3）所有患者都进行随访，调查与记录患者的预后情况，包括有无出现肿瘤转移与肿瘤复发等。

1.5 统计学分析

采用SPSS 24.0分析数据，计量资料如受教育年限符合正态分布，以（）表示，比较采用t检验；计数资料如免疫组化指标阳性率用[n（%）]表示，比较采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 伴MELF生长方式的子宫内膜样癌发生情况

在72例患者中，病理诊断为不伴MELF生长方式的子宫内膜样癌（不伴MELF浸润组）占83.3%（60/72）；伴MELF生长方式的子宫内膜样癌（伴MELF浸润组）占16.7%（12/72）。

2.2 两组一般资料比较

在72例患者中，伴MELF浸润组的身体质量指数、受教育年限等与不伴MELF浸润组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；不伴MELF浸润组的年龄、绝经状态比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组一般资料比较 ［ n（%）/（）］

表1 两组一般资料比较 ［ n（%）/（）］

一般资料不伴MELF浸润组（n=60）伴MELF浸润组（n=12）χ2/tP身体质量指数（kg/m2）20.17±0.6820.26±0.51 0.434 0.666受教育年限（年）15.79±1.1515.59±2.09 0.322 0.753年龄（岁）56.03±2.5867.44±3.5813.067＜0.001绝经状态（绝经前/绝经后）29/312/10 4.090 0.043

2.3 两组病理特征比较

在72例患者中，伴MELF浸润组的病理分级、淋巴脉管间质浸润、淋巴结转移等与不伴MELF浸润组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组病理特征比较 （%）

2.4 镜下特征

MELF浸润灶位于紧邻肿瘤主体的组织或深肌层中（以碎片状腺体浸润、微囊型腺体、拉长腺体浸润为特点）。出现大量以中性粒细胞为主的炎症细胞，伴随有纤维黏液样基质反应（详细情况见图1），腺腔内可见脱落的上皮细胞，呈碎片状，伴随有胞质丰富（详细情况见图2），癌细胞排列成细长或者破碎成小簇状分布（详细情况见图3）。

图1 40倍 MELF浸润灶远离肿瘤主体

图2 100倍 碎片状腺体

图3 400倍 纤维黏液样基质反应

图4 100倍 淋巴结转移灶不明显

2.5 两组免疫组化表达阳性率比较

伴MELF浸润组中，ER（详细情况见图5）、PR、Ki-67、P16（详细情况见图6）阳性表达率分别为8.33%（1/12）、16.67%（2/12）、91.67%（11/12）、100.00%（12/12）；CK呈弥漫性棕黄色强阳性表达（见图7），阳性表达率为100.00%（12/12）。

图5 ER阴性 400倍

图6 P16阳性 40倍

图7 CK阳性 100倍

不伴MELF浸润组中，ER、PR、Ki-67、P16、CK呈棕黄色强阳性表达，阳性表达率均为100.00%（60/60）。

在淋巴脉管间质浸润和淋巴结转移（详细情况见图8）组织中，CK也均呈棕黄色强阳性表达，阳性表达率均为100.00%，详细数据见表3。

图8 淋巴结中CK阳性 100倍

表3 两组免疫组化表达阳性率比较 ［n（%）］

2.6 预后比较

对所有患者均进行随访，随访时间为9～60个月，平均随访时间为（31.40±4.02）个月，患者都生存且不带瘤，随访期内患者都无出现肿瘤转移与肿瘤复发情况。

3 讨论

伴MELF生长方式的子宫内膜样癌多出现于低级别子宫内膜样癌中，预后相对较差[8]。MELF这种浸润模式通常伴随纤维黏液样的间质反应及中性粒细胞浸润、嗜酸性粒细胞浸润等，癌成分中包含单个或成簇的肿瘤细胞，这些细胞常胞质丰富或具有嗜酸性[9-10]。本研究结果显示，在72例患者中，病理诊断为伴MELF生长方式的子宫内膜样癌12例，占16.7%（12/72）；伴MELF浸润组的身体质量指数、受教育年限等与不伴MELF浸润组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），不伴MELF浸润组的年龄、绝经状态比较，差异有统计学意义（P＜0.05），表明伴MELF生长方式的子宫内膜样癌占比较高，但是通过临床一般资料比较难以诊断鉴别。

子宫内膜癌容易发生淋巴结转移，低级别患者的淋巴结转移发生率较低，为5.0%～18.0%,而伴MELF生长方式患者盆腔淋巴结转移的发生率平均为24.2%[11]。淋巴脉管间隙浸润是经过组织学确认，两层血管内皮组织之间出现恶性细胞。原发癌灶形成后，肿瘤的脉管随之生成，脱落的肿瘤细胞进入脉管系统形成癌栓，随体循环与血液循环等播散至全身其他器官。淋巴脉管间隙浸润是影响子宫内膜癌患者预后的重要因素之一，存在MELF浸润模式的患者淋巴脉管间隙浸润的发生率较高[12]。有研究发现，伴MELF生长方式患者淋巴脉管间隙浸润的发生率为97.4%，不伴MELF生长方式为5.3%，可能的原因是MELF浸润多发生于深肌层，其中丰富的淋巴管及血管使之更易发生淋巴脉管间隙浸润[13-14]。本研究结果显示，在72例患者中，伴MELF浸润组的病理分级、淋巴脉管间质浸润、淋巴结转移等与不伴MELF浸润组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。特别是在无MELF浸润的子宫内膜样腺癌中，淋巴结转移灶多呈现癌巢结构；在伴有MELF浸润的子宫内膜样腺癌中，淋巴结转移灶可出现于淋巴滤泡内，多呈为孤立细胞结果，容易与组织细胞混淆[15]。有研究显示，MELF浸润腺体经常浸润在子宫深肌层，其镜下形态与淋巴管及血管类似，易与淋巴管及血管异常形成的腔隙难以鉴别，容易出现漏诊情况[16-17]。

随着医学的发展，MELF浸润模式分析进展比较大，但是关于其浸润模式的生物学机制与信号传导途经还不明确。不过MELF浸润模式与免疫表型特征有相关性，比如MELF浸润模式多伴随有E-cadherin、雌孕激素受体、Ki-67表达缺失，而fascin、CK7、CKl9和P16表达上调，认为伴MELF生长方式可能代表了类似于上皮一间质转化（EMT）的活化模式[18]。本研究结果显示，伴MELF浸润组中，ER、PR、Ki-67、P16、CK阳性表达率分别为8.33%、16.67%、91.67%、100.00%、100.00%。伴MELF浸润组中，ER、PR、Ki-67、P16、CK呈棕黄色强阳性表达，阳性表达率均为100.00%。对所有患者均进行随访，随访时间为9～60个月，平均随访时间为（31.40±4.02）个月，患者都生存且不带瘤，随访期内患者都无出现肿瘤转移与肿瘤复发情况，可能与数量少、随访时间短有关。当前有研究发现，MELF浸润中P16阳性时，伴随有Ki-67阴性，可使得肿瘤细胞的生长发生阻滞，但是不影响患者的总生存率和无病生存率[19-20]。由于本次课题研究下拨的经费比较少，本次研究调查人数过少，分析指标比较少，也没有纳入健康人群与良性疾病人群进行比较分析，观察也有待延长，后续研究中将深入探讨。

综上所述，MELF浸润在子宫内膜样癌中比较常见，多伴随有淋巴脉管间质浸润、淋巴结转移，ER与PR表达阳性率显著降低，所以应该提高对伴MELF生长方式子宫内膜样腺癌浸润腺体的认识，工作中应仔细辨别是否存在MELF浸润，减少漏诊才能正确评估浸润深度及淋巴结转移情况。