“新四联”背景下伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭的有效性和安全性

陈琮玲 吴韩 张若彬 殷嘉晨 兰希 张晋萍 杨贤

慢性心力衰竭是心血管疾病的终末阶段，预后差，死亡率高[1]。静息心率增快是慢性心力衰竭患者预后不佳的独立危险因素[2]。伊伐布雷定是一种窦房结If电流抑制剂，SHIFT 研究已经证实在包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β 受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂（MRA）的“金三角”治疗方案基础上加用伊伐布雷定有利于慢性心力衰竭患者预后，使心血管死亡和心力衰竭住院率降低18%，心力衰竭死亡率降低26%[3]。目前国内外指南一致推荐伊伐布雷定用于存在β 受体阻滞剂禁忌证或心率控制效果不佳的慢性心力衰竭患者[4-5]。近年来，心力衰竭的药物治疗有了很大的进展，治疗模式已从“金三角”转变为包括血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）/ACEI/ARB、钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）、β 受体阻滞剂和MRA 的“新四联”[6]。“新四联”治疗方案基础上应用伊伐布雷定能否进一步降低慢性心力衰竭患者的心血管死亡和再住院率鲜有研究证实。本研究对“新四联”基础上应用伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭的疗效及安全性进行分析，以期为现阶段的心力衰竭治疗补充证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究采用回顾性队列研究设计，数据来源于南京鼓楼医院电子病历数据系统。收集2021 年3 月至2022 年6 月在南京鼓楼医院住院的656 例慢性心力衰竭患者的临床资料。纳入标准：（1）符合2023 版国家心力衰竭指南诊断标准[5]；（2）年龄≥18 岁；（3）窦性心律；（4）NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；（5）使用“新四联”治疗方案。排除标准：（1）合并恶性肿瘤或其他急性危重疾病；（2）伴有严重肝肾功能不全；（3）有症状的心动过缓或未安装起搏器的二度或三度房室阻滞。本研究经南京鼓楼医院医学伦理委员会审核通过（批号：2023-346-01）。

1.2 治疗方法

应用伊伐布雷定患者为观察组（n=295），未使用伊伐布雷定患者为对照组（n=361）。对照组接受“新四联”药物治疗，包括ARNI/ACEI/ARB、β 受体阻滞剂、MRA、SGLT2i。观察组在“新四联”药物治疗基础上应用伊伐布雷定（商品名：可兰特，法国施维雅制药公司）。由医生根据患者情况决定药物剂量。

1.3 资料收集

收集患者的基线资料，包括人口学特征（年龄、性别、体重指数、吸烟）、心脏参数[心率、收缩压、舒张压、左心室射血分数（LVEF）]、NYHA 心功能分级、心力衰竭病程、心力衰竭原因（缺血性、非缺血性）、实验室检查指标[B 型利钠肽（BNP）、估算肾小球滤过率（eGFR）、血钾、血肌酐、血尿酸]、合并疾病（心房颤动、高血压、糖尿病、冠心病、瓣膜性心脏病）、心力衰竭治疗情况[埋藏式心脏复律除颤器（ICD）、心脏再同步化治疗（CRT）、利尿剂、地高辛、钙拮抗剂、维立西呱]。

1.4 结局指标

每4 个月对出院患者进行1 次门诊或电话随访，采集有效性和安全性指标的发生情况并剔除用药依从性不佳患者，随访时长为出院后1 年。有效性指标：主要研究终点为出院后1 年内心血管死亡和心力衰竭恶化再住院的复合终点事件，次要研究终点为心力衰竭恶化再住院、全因再住院、心血管死亡和全因死亡。安全性指标包括心动过缓、心房颤动、视力模糊、肾功能损伤、高血压。

1.5 倾向性评分匹配

采用最邻近匹配法进行倾向性评分匹配，卡钳值为0.02，以年龄、心率、LVEF、NHYA 心功能分级、心房颤动、冠心病、利尿剂、ICD、CRT 为匹配变量进行匹配，尽可能减少混杂因素和偏倚的影响。观察组和对照组分别有268 例患者匹配成功。

1.6 统计学方法

采用SPSS 25.0 数据统计进行统计学分析。正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以M（Q1,Q3）表示，组间比较用Mann-WhitneyU检验。计数资料以百分率表示，组间比较用χ2检验。绘制Kaplan-Meier 生存曲线，采用log-rank 检验和Cox 比例风险模型分析伊伐布雷定与结局指标的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基线特征比较（表1）

表1 两组患者基线特征比较（±s）

表1 两组患者基线特征比较（±s）

注：LVEF：左心室射血分数；eGFR：估算肾小球滤过率；CRT：心脏再同步化治疗；ICD：埋藏式心脏复律除颤器。*：以M（Q1, Q3） 表示。1 mmHg=0.133 kPa。

项目匹配前匹配后对照组 (n=361)观察组 (n=295)P 值对照组(n=268)观察组(n=268)P 值年龄 (岁)64.05±13.8361.86±15.620.05862.83±14.3762.26±15.880.665男性[例(%)]271 (75.1)216 (73.2)0.590198 (73.9)192 (71.6)0.560体重指数(kg/m2)25.33±3.8925.48±4.390.62925.43±4.0325.45±4.460.959当前吸烟[例(%)]122 (33.8)97 (32.9)0.80594 (35.1)88 (32.8)0.584心率(次/min)80.65±19.2684.82±20.930.00883.46±19.9583.37±18.750.956收缩压(mmHg)129.38±23.07128.58±23.430.661129.28±23.43129.55±23.600.895舒张压(mmHg)79.73±17.0679.35±16.480.77279.81±17.3179.86±16.700.972 LVEF(%)36.57±9.6638.00±10.760.07437.14±9.3737.84±10.860.426 NYHA 心功能分级[例(%)]0.7060.693Ⅱ级174 (48.2)149 (50.5)131 (48.9)136 (50.7)Ⅲ级157 (43.5)126 (42.7)115 (42.9)115 (42.9)Ⅳ级30 (8.3)20 (6.8）22 (8.2)17 (6.3)心力衰竭病程 (月)*37.9 (18.4, 56.1)38.3 (17.2, 52.8)0.28838.5 (19.2, 56.3)37.7 (17.8, 52.8)0.456心力衰竭原因[例(%)]0.0640.341缺血性172 (47.6)162 (54.9)135 (50.4)146 (54.5)非缺血性189 (52.4)133 (45.1)133 (49.6)122 (45.5)实验室检查指标B 型利钠肽(pg/ml)*643.0(338.5, 1 020.0) 621.0 (360.5, 1 000.9)0.966696.8 (351.0, 1 020.0) 604.9 (327.1, 994.0)0.471 eGFR[ml/(min·1.73m2)]*88.7 (67.1, 106.7)89.9 (66.0, 107.1)0.95887.4 (65.2, 106.3)90.7 (67.4, 107.1)0.393血钾(mmol/L)*3.9 (3.7, 4.2)3.9 (3.7, 4.2)0.4873.9 (3.7, 4.2)3.9 (3.6, 4.2)0.370血肌酐(μmol/L)*78.0 (65.0, 97.0)77.0 (65.0, 98.0)0.98680.0 (66.3, 99.0)77.0 (65.0, 96.0)0.333血尿酸(mmol/L)*416.0 (329.0, 504.0) 414.0 (329.0, 504.0)0.707425.0 (330.0, 513.5) 405.5 (334.8, 517.0)0.539心房颤动[例(%)]124 (34.3)82 (27.8)0.07274 (27.6)81 (30.2)0.505高血压[例(%)]221 (61.2）189 (64.1）0.453170 (63.4)170 (63.4)1.000糖尿病[例(%)]148 (41.0)130 (44.1)0.429112 (41.8)114 (42.5)0.861冠心病[例(%)]157 (43.5)155 (52.5)0.021137 (51.1)133 (49.6)0.730瓣膜性心脏病[例(%)]96 (26.6）72 (24.4）0.52370 (26.1)66 (24.6)0.691药物治疗[例(%)]利尿剂255 (70.6)186 (63.1)0.039178 (66.4)175 (65.3)0.785钙拮抗剂30 (8.3） 23 (7.8）0.81023 (8.6)22 (8.2)0.876地高辛43 (11.9)23 (7.8)0.08122 (8.2)22 (8.2)1.000维立西呱8 (2.2)12 (4.1）0.1708 (3.0)7 (2.6)0.793 CRT [例(%)]13 (3.6）14 (4.7）0.4638(3.0)11 (4.1)0.483 ICD [例(%)]24 (6.6)12 (4.1)0.14916 (6.0)12 (4.5)0.437

匹配前，两组患者的心率、冠心病及应用利尿剂患者比例差异均有统计学意义（P均＜0.05）；匹配后，两组患者基线特征差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 Kaplan-Meier 曲线分析两组患者1 年结局（图1）

图1 Kaplan-Meier 曲线分析两组患者的主要终点事件（1A）、心力衰竭恶化再住院（1B）、全因再住院（1C）、心血管死亡（1D）、全因死亡累积发生率（1E）

对照组和观察组的主要终点事件累积发生率分别为25.0%和17.9%（P=0.031），心力衰竭恶化再住院累积发生率分别为22.0%和14.9%（P=0.020）；全因再住院累积发生率分别为28.0% 和20.9%（P=0.036）。两组的心血管死亡累积发生率（P=0.551）与全因死亡累积发生率（P=0.283）的差异均无统计学意义。

2.3 单因素和多因素Cox 回归分析伊伐布雷定与1年预后的关联（表2）

表2 单因素和多因素Cox 回归分析伊伐布雷定与1 年预后的关联（n=536）

单因素分析显示，应用伊伐布雷定与主要终点事件（P=0.032）、心力衰竭恶化再住院（P=0.021）、全因再住院（P=0.038）发生风险的降低有显著相关性。多因素分析调整变量包括性别（赋值：女=0，男=1）、吸烟（赋值：否=0，是=1）、体重指数（赋值：实测值）、BNP（赋值：实测值）、eGFR（赋值：实测值）、高血压（赋值：否=0，是=1）、糖尿病（赋值：否=0，是=1）、瓣膜性心脏病（赋值：否=0，是=1）。多因素分析结果显示，应用伊伐布雷定与1 年主要终点事件（HR=0.684，95%CI： 0.471～0.992，P=0.045）和心力衰竭恶化再住院（HR=0.637，95%CI：0.426～0.953，P=0.028）发生风险降低显著相关，而与全因再住院发生风险呈统计学边缘相关（HR=0.707，95%CI：0.500～1.000，P=0.050）。

2.4 安全性评价（表3）

表3 两组患者心动过缓、心房颤动、视力模糊、肾功能损伤、高血压的发生情况[例（%）]

两组患者的心动过缓、心房颤动、视力模糊、肾功能损伤、高血压发生率差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

3 讨论

慢性心力衰竭是各种心血管疾病的终末期表现，是全球增长较快的心血管疾病，估计全球患病人数超过3 770 万[7]。伊伐布雷定是一种窦房结起搏If电流选择性抑制剂，在减慢心率的同时不影响心肌收缩力和心脏传导，于2005 年在欧洲被批准上市治疗稳定性冠心病，2015 年在我国获批上市用于慢性心力衰竭的治疗。专家共识中推荐NYHA 心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、LVEF ≤35%、有β 受体阻滞剂禁忌证或已达最大耐受剂量但心率仍≥70 次/min的患者长期联用伊伐布雷定治疗[8]。一项Meta 分析显示，在标准心力衰竭治疗中加用伊伐布雷定，有利于改善慢性心力衰竭患者的心功能和运动耐量[9]。基于心力衰竭“金三角”治疗背景的SHIFT 研究证实了伊伐布雷定能显著改善患者预后，降低心血管死亡和心力衰竭再住院风险[3]。现如今国内外指南对肾素-血管紧张素系统阻滞剂推荐级别中，ARNI较ACEI/ARB 类药物的级别更高[4-5]，治疗模式也由“金三角”转变为“新四联”。Bagriy 等[10]发现，伊伐布雷定联合β 受体阻滞剂用于心率控制效果更佳，显著改善心功能，并有助于β 受体阻滞剂剂量的上调。Lee 等[11]研究中心力衰竭患者分别应用伊伐布雷定和沙库巴曲缬沙坦同时治疗或先后序贯治疗，结果发现同时治疗可以更好地改善血清学指标，减少不良心血管事件发生和实现左心室逆重构。

《慢性心力衰竭“新四联”药物治疗临床决策路径专家共识》特别强调，射血分数降低的心力衰竭患者，无禁忌证的情况下，应尽早启动“新四联”方案[12]。心率作为干预靶点之一，在协同优化心力衰竭患者的治疗与管理中起着至关重要的作用。本研究对“真实世界”中“新四联”治疗基础上应用伊伐布雷定的长期临床疗效与安全性进行了评价。在有效性方面，Cox 单因素和多因素分析显示伊伐布雷定可显著降低主要终点事件和心力衰竭恶化再住院风险。在安全性方面，联合伊伐布雷定的心动过缓、心房颤动、视力模糊、肾功能损害、高血压发生率虽较对照组稍有增加，但差异无统计学意义，可见安全性良好。

作为一项基于“真实世界”数据的观察性队列研究，存在固有的缺陷。首先，该研究通过查阅电子病历及电话访问获取数据，可能存在信息偏倚；其次，本研究为单中心研究，样本量较少，为了减少混杂因素对结果的影响，采用了倾向性评分匹配平衡基线特征，放弃了部分患者数据。应进行多中心、大样本、前瞻性研究进行验证。

综上所述，慢性心力衰竭患者在“新四联”治疗基础上联用伊伐布雷定可显著改善患者预后，且安全性好，伊伐布雷定是优化当前心力衰竭治疗策略的一种必要补充。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突