万古霉素不良反应95例报告分析

黄李霞,叶勇

万古霉素是临床常用的糖肽类抗菌药物,主要用于革兰阳性球菌感染,尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染(MRSA)的一线治疗[1]。万古霉素临床应用广泛,但药品不良反应(ADR)也较多。笔者对医院万古霉素ADR 95例进行回顾性分析,为临床合理安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 收集2014年1月—2023年9月广西壮族自治区人民医院上报国家ADR监测系统的注射用盐酸万古霉素ADR报告。纳入标准:注射用万古霉素导致的ADR;排除标准:填报不完整及无法分析的报告。

1.2 判断标准 根据ADR分析原则:(1)用药与ADR出现有无合理的时间关系;(2)临床反应是否符合该药已知的ADR类型;(3)停药或减量后,临床反应是否消失或减轻;(4)再次使用可疑药品是否再次出现同样临床反应;(5)临床反应是否可用合并用药、病情进展、其他治疗的影响来解释。上述5个原则,前4个选项都选择“是”为“肯定”,有3个选择“是”为“很可能”,有2个选择“是”为“可能”。万古霉素严重ADR判断按国家ADR监测中心制订的《药品不良反应报告和监测管理办法》第29条规定的严重ADR标准。

1.3 研究方法 采用回顾性分析法,收集患者年龄、性别、万古霉素用法用量、ADR出现时间、累及系统/器官、临床表现、转归情况等信息,使用Excel表格进行统计分析。

2 结 果

2.1 患者一般情况 95例ADR患者中,男49例(51.58%),女46例(48.42%),男女比例为1.07∶1。患者年龄10个月～85岁,其中>60岁患者ADR发生率最高,共28例(29.47%),见表1。

表1 ADR患者性别、年龄分布情况

2.2 万古霉素用药情况 95例ADR中,万古霉素单次剂量0.15～2 g,日剂量0.25～4 g。日剂量2 g者例数最多(用法用量:1 g,每12小时1次或0.5 g,每6小时1次),见表2。万古霉素的溶媒均选择0.9%氯化钠注射液,溶媒量有50 ml、100 ml、200 ml、250 ml。根据万古霉素药品说明书要求,有32例药物浓度过高,其中31例为万古霉素1 g溶于50或100 ml 0.9%氯化钠注射液,1例为万古霉素2 g溶于250 ml 0.9%氯化钠注射液。95例ADR中,有37例要求静脉滴注1 h以上,余未见明确描述。

表2 万古霉素用药日剂量分布情况

2.3 ADR发生时间 ADR发生最多的时间段为用药后1～24 h,最少的时间段是>1～7 d,见表3。ADR发生最快的是用药后1 min,最慢的是用药第27 d。

表3 ADR发生时间分布情况

2.4 ADR累及系统/器官及临床表现 万古霉素所致ADR共累及8个系统/器官,以皮肤及附件最多,见表4。

表4 ADR累及系统/器官及临床表现

2.5 ADR处理及转归 ADR发生后,32例(33.68%)停用;54例(56.84%)停用并给予抗过敏、升高白细胞、护肾等对症处理;9例(9.47%)予减量、减慢滴速、增加溶媒量等处理。95例ADR中,痊愈及好转89例(93.68%);未好转2例(2.11%);因患者出院,结果不详4例(4.21%)。95例中严重ADR共14例(14.74%),其临床表现及转归,见表5。

表5 严重ADR临床表现及转归

3 讨 论

3.1 ADR与年龄、性别 95例ADR中男女比例为1.07∶1;>60岁者发生率最高,占29.47%。一方面是老年人肝肾功能减退,蛋白合成减少,导致对药物的代谢、排泄能力下降,抗菌药物蛋白结合率降低。而万古霉素静脉给药时几乎全部以原形经肾排泄,因此老年人用药时易发生体内药物蓄积,游离药物浓度升高,增加ADR发生风险[2]。另一方面,老年人常合并多种基础疾病,同时服用多种药物,使得药物相互作用增多,也会增加ADR发生风险[3]。既往研究发现,老年人群、长疗程、万古霉素谷浓度过高(30～65 mg/L)是万古霉素引起肾毒性的危险因素[4]。因此,用药时要结合老年患者实际情况,制定个体化给药方案,建议测定内生肌酐清除率并进行血药浓度监测,据以调整给药方案,最大限度地降低用药风险。

3.2 万古霉素用药情况 万古霉素常规推荐剂量为每6小时0.5 g或每12小时1 g,单次静脉滴注时间≥1 h,可根据患者年龄、体质量、病情严重程度适量增减。单次剂量≤2 g,一般不超过4 g/d[5]。95例ADR患者使用万古霉素的单次剂量及日剂量均未超过上限,符合要求。注意:0.5 g万古霉素要加入10 ml注射用水溶解,再以≥100 ml 0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释。溶媒量太少或滴速过快会造成药物浓度过高,使短时间进入体内的药物过多,导致红人综合征,或过敏反应风险升高[6-7]。因此,应控制万古霉素输注浓度≤5 mg/ml,最大输注速度≤10 mg/min,滴注时间≥1 h[8]。95例ADR均选择0.9%氯化钠注射液作为溶媒,溶媒品种符合要求。其中32例万古霉素输注浓度>5 mg/ml,药物浓度过高。37例要求静脉滴注1 h以上,余见未明确描述。为减少ADR发生,临床应规范用药,严格控制万古霉素药物浓度和滴注速度。

3.3 ADR与出现时间 95例ADR发生最多的时间段是用药后1～24 h(31.59%)。出现不良反应最快的是用药后1 min,最慢的是用药第27 d。由此提示万古霉素所致ADR兼有速发型和迟发型特点[9]。因此,用药前要明确患者有无药物过敏史,全程做好用药监护,密切观察患者症状,监测生命体征及各项指标变化,一旦出现不适应及时停用可疑药物并对症处理。

3.4 ADR累及系统/器官及临床表现 万古霉素所致ADR共累及8个系统/器官,累及较多的为皮肤及附件(46.23%)、全身(16.98%)、泌尿系统(12.26%)。临床表现以红人综合征、过敏样反应、肾毒性为主。红人综合征是一种非免疫性的、剂量及速度相关的组胺介导的类过敏反应,常出现在用药首次,症状常在停药后1 h消失,继续用药,症状也逐渐减轻;过敏样反应是组胺释放产生的系统性免疫反应,多发生在非首次用药时,与药品输液速度、剂量无关,临床表现与红人综合征相似,但结果较为严重,治疗后症状消失较慢,后续不能继续用药[2,10]。红人综合征与过敏样反应鉴别困难,一旦发生应及时停药,予抗组胺药、糖皮质激素等对症治疗。万古霉素的肾毒性与其浓度相关,临床应用时建议对儿童、老年人、肾功能不全者等特定人群进行血药浓度监测[8]。万古霉素其他不良反应还包括血细胞减少、胃肠道反应、神经系统损伤等,发生率较低。因此万古霉素用药期间,在关注常见ADR的同时,也要警惕少见ADR的发生,对患者及家属加强用药教育,使其能识别早期ADR并采取相应干预措施。

3.5 ADR处理及转归 95例ADR中,大部分在停药或予抗过敏、护肾、升高白细胞等对症处理后治愈及好转(93.68%)。14例严重ADR患者中,年龄8～84岁,ADR出现时间10 min～27 d,主要表现为过敏样反应、血细胞减少、肌酐升高。2例未好转患者中,1例为过敏样反应,1例为肝功能损害,经对症处理后未好转,最终因严重肺部感染、脓毒血症死亡。万古霉素治疗窗窄,《中国万古霉素治疗药物监测指南(2020更新版)》推荐,对于入住ICU、接受血管活性药物治疗、严重感染等患者,至少每周重复进行1次血药浓度监测,以保证治疗期间持续达到PK/PD靶标值,提高治疗有效率,并降低肾毒性发生风险[1]。因此对特定人群建议进行血药浓度监测,根据结果调整剂量,可保证用药安全性和有效性。

4 小 结

万古霉素ADR临床表现多样,以累及皮肤及附件最常见,药物浓度过高及静脉滴注速度过快可增加ADR发生率。临床如何规范合理应用万古霉素,临床药师有以下建议:(1)收集患者基本资料,结合患者实际情况制定个体化给药方案;(2)严格按照说明书用药,控制好溶媒量、药物浓度及滴注时间;(3)做好用药监护及用药教育,尽早识别ADR并采取相应干预措施;(4)对特殊人群进行肾功能及血药浓度监测,及时调整给药剂量或给药间期;(5)医嘱点评干预:每月进行抗菌药物专项医嘱点评,对不合理医嘱进行通报批评并予以处罚;(6)积极主动上报ADR,为临床安全合理用药提供参考。

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