复方磺胺甲恶唑联合卡泊芬净治疗非HIV耶氏肺孢子菌肺炎1例并文献复习

桑垚,陈晓庆,吴燕梅,侯绪英,张玲

耶氏肺孢子菌肺炎(PJP)是由一种机会致病菌—耶氏肺孢子菌(PJ)引起的间质性浆细胞性炎症,是一种严重的呼吸系统机会感染性疾病[1]。免疫功能低下人群,如HIV感染者、组织器官移植者、癌症放化疗者等,均是PJ的易感人群[2]。寻求安全高效的非HIV-PJP诊断方法及治疗方式尤为必要。本文报道了1例对肺泡灌洗液进行高通量测序确诊非HIV-PJP患者的诊疗过程并进行文献复习,为临床非HIV-PJP的诊断及治疗提供参考。

1 临床资料

1.1 患者资料 患者,男,68岁,主因“胸闷3天”于2021年4月4日入住菏泽市立医院全科医学科。持续性胸闷,有逐渐加重趋势,伴心慌、气短,活动耐力下降明显,伴有阵发性咳嗽,痰液黏稠不易咳出,无发热、畏寒。既往病史和个人史:入院前2月,曾患有“带状疱疹”,经治疗后好转,入院时右腰背部可见愈后瘢痕。无恶性肿瘤病史,无器官移植,无免疫抑制剂应用,无疫区或高中风险旅居史,无国外冷链食品接触史。无毒物、放射性物质接触史,生活较为规律,无冶游史。入院时查体:体温36.5 ℃,心率121 次/min,呼吸23 次/min,血压136/87 mmHg,SpO295～99%,胸廓呼吸运动度对称,肺部语颤对称,双肺叩诊清音,听诊双肺呼吸音粗,可闻及明显干及湿性啰音。

1.2 初期相关辅助检查、治疗及病情变化 2021年4月4日肺部CT示:双肺内弥漫性磨玻璃影及网格样高密度影。C反应蛋白(CRP)166.1 mg/L。2021年4月5日血清学指标示:白蛋白24.5 g/L,余肝肾功能、心肌酶谱、电解质未见明显异常,HIV抗体阴性。给予左氧氟沙星联合哌拉西林经验性抗感染治疗,同时辅以解痉、平喘、祛痰等对症支持治疗,病情未见好转,且进行性加重,主要表现为胸闷、呼吸急促,呼吸频率约28 次/min,体温正常。2021年4月6日指脉氧下降至90%左右(鼻导管吸氧,氧流量维持在2～3 ml/min),急查血气分析示:pH 7.49,PCO228 mmHg,PO255 mmHg。复查肺部CT提示双肺病变明显进展加重,肺内磨玻璃影及网格样高密度影增多。考虑肺孢子菌肺炎、病毒性肺炎可能,再次复检甲型流感、乙型流感病毒阴性,呼吸道病原体谱检测阴性,EB病毒DNA检测<1×103U,白介素-6<1.50 pg/ml,T-SPOT<2 pg/ml,真菌D-葡萄糖定量243.98 pg/ml(参考范围0～95 pg/ml),曲霉菌抗原定量0.48 S/CO(参考范围0～0.5 S/CO)。

2 讨 论

PJ可感染人体导致PJP,患者通常无特异临床症状,常因发热、胸闷气短、咳嗽、咯痰等临床症状就诊,随着病情进展,活动后可出现进行性呼吸困难[3]。PJP是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染患者最常见的机会感染性疾病,也是此类患者的主要死因。研究表明,免疫缺陷病(IDD)、免疫制剂和化疗药物使用以及肺部基础疾病,如肺结核、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、间质性肺炎等均可能增加PJP发病风险[4]。PJP在HIV阴性患者中发病率也呈逐渐增高趋势。

临床研究表明,与HIV-PJP比较,非HIV-PJP感染潜伏期短、疾病进展迅速,患者发生呼吸衰竭的风险更高,可出现严重低氧血症、肺内菌负荷量高等,如未及时诊疗,病死率较高[5]。因此,及早诊断和治疗对非HIV-PJP患者至关重要。PJP影像学检测多显示弥漫性肺间质浸润,X线胸片检查可见双侧弥漫性颗粒状阴影、自肺门向周围伸展、呈磨玻璃样、伴支气管充气现象,后呈致密索条状并间杂不规则片块状影,CT检查常见广泛磨玻璃样改变和囊泡状损害征[6]。但这些临床表现缺乏特异性,临床PJP诊断仍以病原学检测为主。由于经典的姬姆萨(Giemsa)等特殊染色后镜检寻找病原体方法检出敏感性和特异性均不理想,PCR技术的应用虽大大提升了诊断敏感性,但伴随假阳性问题,同时检测结果不能区分是定植性还是活动性感染,且该方法多以检测病毒和支原体核酸为主。基因组高通量测序技术可应用于细菌、真菌、支原体、病毒等不同种类病原微生物的精确检测,且灵敏度和特异度均显著优于传统方法,可作为临床重症或复杂感染患者重要诊断依据[7-9]。

目前,临床PJP治疗一线药物为TMP-SMZ,二线药物包括克林霉素联合氨苯砜、伯氨喹啉、阿托伐醌及棘白菌素类等。TMP-SMZ因临床疗效好、价格低廉、经静脉应用和口服的生物利用度高等优点,一直作为PJP治疗的首选药物,其机制主要为选择性抑制病原微生物的二氢叶酸还原酶和合成酶,阻断其叶酸代谢从而发挥抗菌作用[10]。然TMP-SMZ单药治疗PJP可能导致部分患者出现过敏、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、肝肾功能损害等不良反应;加之长时间单一使用该药导致病原微生物耐药性也不断增高[11]。

研究发现,棘白菌素类药物如卡泊芬净,可能作为TMP-SMZ不耐受PJP的替代疗法。卡泊芬净是第一个获批上市的棘白菌素B类抗真菌药物,是β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶的抑制剂,可通过抑制细胞壁β-(1,3)-D-葡聚糖合成干扰肺孢子菌囊壁形成从而将其杀灭[12]。陈苗妙等[13]研究认为,对轻—中度非HIV-PJP的治疗,当出现TMP-SMZ不耐受或有严重并发症时,可考虑选择卡泊芬净作为替代治疗方案。杨桂玲等[14]经验性成功应用卡泊芬净治疗中度非HIV-PJP患者1例,患者用药3 d症状明显改善,共治疗21 d出院。以上研究证实,卡泊芬净对轻—中度非HIV-PJP的治疗具有良好效果和安全性。另有研究显示,卡泊芬净与TMP-SMZ联合使用可有效治疗非HIV-PJP尤其需要有创机械通气患者,且与TMP-SMZ单独使用相比更为有效,且并未增加不良反应发生率[15-18]。考虑本例患者病情严重、较高龄,而TMP-SMZ起效速度相对较慢,易出现不良反应,故联合使用起效快速且安全性高的卡泊芬净进行治疗。经联合用药14 d后复查,患者胸闷症状逐渐减轻,感染指标下降,动脉血气提示呼吸功能改善,同时肺部CT复查双肺内弥漫性磨玻璃影及网格样高密度影,较之前范围明显缩小、密度变淡。患者病情好转,表明本次TMP-SMZ联合卡泊芬净治疗非HIV-PJP患者安全有效、无不良反应,治疗效果显著。

综上所述,经肺泡灌洗液高通量基因检测能明确具体病原微生物,可作为临床感染性疾病包括非HIV-PJP诊断的重要辅助手段。TMP-SMZ联合卡泊芬净治疗非HIV-PJP安全有效,可有助于改善单独使用TMP-SMZ治疗PJP的不良反应,可为临床诊疗非HIV-PJP提供借鉴。

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