超声心动图联合血清cTnI、GDF-15检测对老年乳腺癌患者术后化疗心脏损伤的评估价值

高正兴,郝金利,刘 鹏,达 永

(1.北京市大兴区人民医院 肿瘤内科,北京102600;2.北京丰台右安门医院 肿瘤科,北京100069)

乳腺癌(breast cancer,BC)是主要发生于女性乳房腺上皮组织的肿瘤,近年来,在老年人中有较高的发病和死亡率[1-2]。手术结合放疗、化疗为BC的常见治疗方法。表柔比星等蒽环类药物具有较强细胞毒性,常被作为一线化疗药物,联合其他药物可有效提高BC患者长期生存率[3]。但蒽环类药物有心脏毒性,可影响患者心脏功能,若不及时干预,可导致心脏发生器质性损伤[4]。目前,临床仍缺乏简便、有效监测蒽环类化疗药物所致心脏损伤的方法,因此,寻找有效监测手段迫在眉睫。超声心动图可显示心脏结构,反映心脏功能,用于评价心脏受损[5]。研究发现,心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)可早期辅助诊断BC患者术后表柔比星的毒性作用[6]。此外,生长分化因子-15(growth differentiation factor-15,GDF-15)可作为监控心脏毒性发生的生物标志物[7]。本研究探讨超声心动图、血清cTnI、GDF-15对老年BC患者术后化疗所致心脏损伤的诊断价值,以期为心脏损伤的诊断提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取北京市大兴区人民医院2019年9月至2022年8月收治的BC术后应用表柔比星为主的化疗患者112例进行研究,均为女性,患者年龄60～82岁,平均年龄(71.25±8.33)岁。诊断标准:根据《乳腺癌诊疗规范(2018年版)》[8]有关BC判定标准进行诊断。纳入标准:(1)患者均符合BC诊断标准,化疗前经病理学、影像学证实为BC;(2)患者均行BC根治术,且均符合BC术后化疗标准;(3)检查资料均齐全。排除标准:(1)合并其他恶性肿瘤者;(2)合并高血压、神经功能障碍、糖尿病、急慢性感染、精神疾病者;(3)化疗前伴有心脏异常者。

患者均采用CEF治疗方案,其中C为环磷酰胺(第1 d静脉注射,用量为500 mg/m2),E为表柔比星(第1 d、8 d静脉注射,用量为80 mg/m2),F为氟尿嘧啶(第1 d静脉注射,用量为400 mg/m2)。21 d为1疗程,连续化疗用药3个疗程。心脏损伤标准:根据《蒽环类药物心脏毒性防治指南(2013年版)》[9]有关心脏损伤判定标准进行诊断。根据化疗过程中是否发生心脏损伤将患者分为心脏损伤组和心脏未损伤组。心脏损伤组患者40例,年龄61～82岁,平均年龄(71.76±8.89)岁;心脏未损伤组患者72例,年龄60～82岁,平均年龄(70.97±8.02)岁。另外,收集两组患者化疗前基础心功能指标等资料,两组年龄及基础心功能指标水平比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。所有患者及其家属签署知情同意书,本研究获得医院伦理委员会批准后实施。

表1 两组患者化疗前基础心功能指标水平比较

1.2 主要试剂与仪器

人cTnI酶联免疫吸附测定法(ELISA)试剂盒购自上海康朗生物科技有限公司;人GDF-15 ELISA试剂盒购自上海恒斐生物科技有限公司;彩色多普勒超声诊断仪(Acuson SC2000)购自德国西门子公司,酶标仪购自大连华洋分析仪器有限公司。

1.3 方法

1.3.1超声心动图检查 于每个化疗疗程结束后24 h内,进行M型超声心动图检查。患者取左侧卧位,平静呼吸。利用彩色多普勒超声诊断仪检测三尖瓣环收缩期位移(TAPSE)。连接心电导线,将探头涂耦合剂,启用M型超声心动图技术,取样线通过三尖瓣侧瓣环获取TAPSE参数,以TAPSE>17 mm定义为心脏未受损[10]。

1.3.2ELISA法检测血清cTnI、GDF-15水平 在化疗后,行超声心动图检查前,收集患者清晨空腹静脉血5 mL,3900 r/min离心8 min,取上清(即血清),利用酶标仪检测血清cTnI、GDF-15水平,严格参照配套试剂盒说明书进行操作。

1.3.3联合检查 超声心动图、cTnI、GDF-15任意一项或一项以上检查方法为阳性即判定联合检查为阳性(心脏受损),以心脏损伤判定标准(心内膜心肌活检)为金标准,分别评估超声心动图、cTnI、GDF-15及三者联合检测对老年BC患者术后化疗心脏损伤的诊断价值。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 超声心动图诊断结果

以心脏损伤判定标准(心内膜心肌活检)为金标准,评价超声心动图诊断老年BC患者化疗后心脏损伤的价值。40例化疗后心脏损伤患者中漏诊9例,72例化疗后心脏未损伤患者中误诊8例,超声心动图评估化疗后心脏损伤的灵敏度、特异度、准确度分别为77.50%、88.89%、84.82%。见表2。

表2 超声心动图诊断心脏损伤结果(例)

2.2 两组血清cTnI、GDF-15水平比较

与心脏未损伤组相比,心脏损伤组患者血清cTnI、GDF-15水平均明显升高(P<0.05)。详见表3。

表3 两组血清cTnI、GDF-15水平比较

2.3 血清cTnI、GDF-15水平对老年BC患者术后化疗心脏损伤的评估价值

ROC曲线显示,血清cTnI、GDF-15诊断老年BC患者术后化疗心脏损伤的曲线下面积分别为0.864、0.834,截断值分别为221.88 ng/L、8.06 ng/L,灵敏度分别为75.00%、80.00%,特异度分别为94.44%、87.50%,准确度分别为87.50%、84.82%。以血清cTnI≥221.88 ng/L或GDF-15≥8.06 ng/L定义为心脏损伤。见图1和表4。

图1 血清cTnI、GDF-15诊断老年BC患者术后化疗心脏损伤的ROC曲线

表4 血清cTnI、GDF-15对老年BC患者术后化疗心脏损伤的诊断结果(例)

2.4 超声心动图联合血清cTnI、GDF-15评估老年BC患者术后化疗心脏损伤的价值

以心脏损伤判定标准(心内膜心肌活检)为金标准,评价超声心动图联合血清cTnI、GDF-15对老年BC患者术后化疗心脏损伤的评估价值。超声心动图联合血清cTnI、GDF-15诊断老年BC患者术后化疗心脏损伤的灵敏度(97.50%)明显高于超声心动图、血清cTnI、GDF-15各自单独诊断(P<0.05),三者联合诊断的特异度和准确度与超声心动图、血清cTnI、GDF-15各自单独诊断比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表5、6。

表5 超声心动图联合血清cTnI、GDF-15对老年BC患者术后化疗心脏损伤的诊断结果(例)

表6 超声心动图、血清cTnI、GDF-15单项检测及联合检测的诊断效能比较(%)

3 讨论

蒽环类药物因其高效细胞毒性作用,疗效确切,已成为BC等各种实体瘤的首选化疗药物,但蒽环类药物可在机体内通过氧化还原、活性氧损伤产生丙二醛等毒性物质,进而促进心肌细胞凋亡,从而造成心脏损伤[11-12]。既往研究发现,表柔比星等蒽环类药物在癌症治疗过程中可引起心功能减退,导致顽固性心力衰竭、心肌病等并发症,对心脏造成不可逆损害,且其没有绝对安全剂量,即使低浓度蒽环药物也可能引发心脏损伤[13-14]。此外,临床多以心内膜心肌活检为判定心脏损伤的金标准,但其具有创伤性,因此,寻找无创、高效评估使用表柔比星等蒽环类药物的老年BC患者是否存在心脏损伤,对改善老年BC患者生存质量有积极意义。

超声心动图是临床检查心功能不全、心力衰竭的常用手段,具有无创、快捷、简便的特点,常用于判定癌症蒽环类药物使用前后心功能变化[15-16]。研究发现,采用M型超声心动图技术可获得TAPSE参数,TAPSE评估心功能具有可重复性、操作简便等优点,但其测量可能存在假阴性,当心功能轻度降低时,TAPSE可能处于正常值范围内,此外,其对心脏损伤敏感性较差[17]。本研究利用超声心动图评估老年BC患者术后化疗心脏损伤的灵敏度为77.50%、特异度为88.89%、准确度为84.82%,与郑斯琴[10]报道类似,提示超声心动图对心脏损伤有一定评估价值。

cTnI是心肌特异性蛋白,其正常情况下,心肌细胞膜完整,cTnI不能穿过细胞膜进入血液循环,故其血清含量极微,当心肌受损时,cTnI可快速释放入血,血清cTnI水平迅速升高,可保持较长时间的升高趋势,其可评估心脏损伤,有较高的诊断价值[18-19]。另外,GDF-15是属于生长转化因子β超家族的一种应激反应蛋白,其对化疗药物所致心脏毒性有一定预测价值[20]。以上研究表明,cTnI、GDF-15与心脏损伤密切相关。本研究中心脏损伤组患者血清cTnI、GDF-15水平明显高于心脏未损伤组,两者评估老年BC患者术后化疗心脏损伤的灵敏度分别为75.00%、80.00%,特异度分别为94.44%、87.50%,提示cTnI、GDF-15可能在心脏损伤过程中具有重要作用,检测血清cTnI、GDF-15水平可能对评估老年BC患者术后化疗心脏损伤有一定辅助参考价值。而赵钊[6]研究发现cTnI诊断心脏损害的灵敏度为64.44%,低于本研究诊断灵敏度,可能是化疗方案不同或者个体差异所致。

本研究显示,超声心动图、cTnI、GDF-15及三者联合检测4种方法中:超声心动图联合血清cTnI、GDF-15评估老年BC患者术后化疗所致心脏损伤的灵敏度和准确度最高,分别为97.50%、90.18%,特异度处于较高水平为86.11%,进一步提示超声心动图、cTnI、GDF-15对老年BC患者术后化疗所致心脏损伤评估有一定参考价值,三者联合可一定程度提高老年BC患者术后化疗所致心脏损伤的诊断效能。

综上所述,超声心动图联合血清cTnI、GDF-15可提高老年BC患者术后化疗心脏损伤的评估价值,有效提高灵敏度,具有较高特异度及准确度,有助于临床判定心脏损伤。但本研究样本较少,后续将扩大样本量进行深入探讨。