杀线虫抑菌剂研究进展

邓文星,解 田,苗志伟

(1.南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室,天津 300071;2.赤峰瑞阳化工有限公司,内蒙古 赤峰 024000)

植物寄生线虫是世界公认的重要作物病原体,据估计,全球每年因作物感染线虫造成的经济损失达1 730亿美元[1,2]。目前,防治线虫病的措施有化学防治、生物防治、耕作和栽培措施等[3],其中,化学防治是综合管理中最有效和可靠的方法。但随着呋喃丹、克百威、二溴氯丙烷等高毒农药品种的禁限用,市场可供选择的杀线虫抑菌剂屈指可数,低毒高效的杀线虫剂亟待开发。本文主要总结了国内外常用杀线虫抑菌剂的合成方法,希望能对杀线虫抑菌剂的开发提供参考。

1 阿维菌素B2

阿维菌素是目前广泛使用的杀线虫抑菌剂,它是1976年由默克公司的科学家发现的,并由日本北里研究所从土壤样品中分离得到,是阿维菌素链霉菌发酵产生的十六元大环内酯化合物[4]。阿维菌素对线虫的作用机制如下:激发线虫神经末梢放出神经传递抑制剂γ-氨基丁酸(GABA),延长GABA门控的氯离子通道的开放时间,从而使大量氯离子涌入,造成神经膜电位超极化,阻断线虫的神经传导,最终导致线虫死亡[5]。

在阿维菌素的众多产品中,阿维菌素B2对根结线虫的防治效果最好。阿维菌素B2包括 B2a(见图1)和 B2b(见图2)2个主要组分,其中B2a所占的比例很大,B2b 为微量,B2毒性低于 B1。周新建[6]和张国锋[7]的试验结果表明,5%阿维菌素B2对番茄根结线虫病和大姜根结线虫病的防治效果显著。试验证明,阿维菌素B2是一种优良的杀线虫剂,对根结线虫、茎线虫、根腐线虫和松材线虫等植物线虫有很好的防治效果,有着广阔的市场前景和经济价值。

图1 阿维菌素B2a

图2 阿维菌素B2b

2 氟吡菌酰胺

氟吡菌酰胺最初是德国拜耳公司开发的、作用于琥珀酸脱氢酶(SDHI)的吡啶类杀菌剂,后来发现它同时具有优秀的杀线虫活性,拜耳公司随后于2012年在中国登记注册了用于线虫防治的农药品种路富达,它的作用机制为抑制靶标线粒体呼吸链复合体Ⅱ的活性,从而使线虫的呼吸功能紊乱,最终导致线虫死亡[8]。氟吡菌酰胺作为一种高效、绿色、低毒的杀线虫剂,有望成为线虫防治中的支柱产品。

目前报道的氟吡菌酰胺的合成路线主要有3条:路线1[9](见图3)是以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶和氰乙酸乙酯为原料,经过亲核取代反应、脱羧反应和催化加氢反应得到3-氯-5-(三氟甲基)-2-(2-氨基乙基)吡啶,最后与2-三氟甲基苯甲酰氯酰反应得到目标产物氟吡菌酰胺。该合成方法路线短,但是氰基还原这步反应对氢气压力要求较高,而且收率很低,只有19%,不适合工业化生产。

图3 氟吡菌酰胺的合成路线1

路线2[10](见图4)是以邻三氟甲基苯甲酸为起始原料,经过酰化反应、酰胺化反应和羟甲基化反应得到关键中间体N-羟甲基-2-三氟甲基苯甲酰胺,然后与乙酸酐发生酯化反应得到 N-乙酰氧甲基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺,再与2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙二酸二乙酯缩合,经水解脱羧得最终产物氟吡菌酰胺。该合成路线虽然不经历氰基还原,但是合成路线有7步,步骤较多,各步得到的中间产物不易纯化,副反应较多,导致整体收率很低,生产成本很高。

图4 氟吡菌酰胺的合成路线2

路线3(见图5)是以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶和氰乙酸乙酯为原料,经过亲核取代反应得到中间体甲基2-(3-氯-5-(三氟甲基) -2-吡啶基)-2-氰基乙酸甲酯,然后在盐酸条件下水解脱羧得到[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙腈,进一步在Pd/C催化下氢化生成醋酸盐,在酸性条件下水解得到3-氯-5-(三氟甲基)-2-(2-氨基乙基)吡啶,最后与2-三氟甲基苯甲酰氯酰反应得到目标产物氟吡菌酰胺。

图5 氟吡菌酰胺的合成路线3

3 噻唑磷

噻唑磷是由日本石原公司开发的广谱性非熏蒸型有机磷杀线虫剂,其作用机制主要是通过抑制根结线虫乙酰胆碱酯酶的合成,具有优异触杀和良好的内吸传导性,对根结线虫、根腐(短体)线虫、胞囊线虫、茎线虫等有特效。

目前报道的噻唑磷合成路线主要有2条,都是以2-噻唑烷酮为起始原料。线路1[11](见图6)是以2-噻唑烷酮和O-乙基-S-仲丁基硫代磷酰氯为原料,在不同缚酸剂(正丁基锂、金属钠或固体氢氧化钠)的存在下发生缩合反应,得到产品噻唑磷。该路线的缺点是O-乙基-S-仲丁基硫代磷酰氯不易纯化,且原料成本较高。

图6 噻唑磷的合成路线1

线路2[12](见图7)是先将2-噻唑烷酮与O,O′-二乙基硫代磷酰氯进行缩合反应,缩合产物再与二甲胺反应生成硫代磷酸胺盐,最后再与溴代仲丁烷反应生成噻唑磷。

图7 噻唑磷的合成路线2

4 氟噻虫砜

以色列马克西姆化学公司于1993～1994年发现了氟噻虫砜,并于2014年在美国取得非熏蒸性杀线虫剂的登记证。氟噻虫砜是氟代烯烃类硫醚化合物,对多种植物寄生线虫有防治作用,其毒性低,是许多氨基甲酸酯和有机磷类杀线虫剂等的“绿色”替代品,有着很好的市场前景[13]。

目前报道的氟噻虫砜合成路线主要有两条:路线1[14](见图8)以2-巯基噻唑和4-溴-1,1,2-三氟-1-丁烯为原料,经过亲核取代反应、氯代反应和过硫酸氢钾复合盐两次氧化后得到了氟噻虫砜。这条路线工艺复杂,操作难度较大,由于需要经过两次氧化反应,导致氧化剂的用量大,产生的固废较多,后处理困难,对环境不友好。

图8 氟噻虫砜的合成路线1

路线2[15](见图9)是以二硫化碳和氨气为原料,反应生成二硫代氨基甲酸铵,再与氯乙醛、浓盐酸发生环化反应生成2-硫基噻唑。然后再通过亲核取代反应和氯代反应得到中间体5-氯-2-(3,4,4-三氟-3-丁烯基硫)噻唑,最后在以钨酸钠作为催化剂和过氧化氢作为氧化剂的条件下发生氧化反应,得到产品氟噻虫砜。这条路线的原料便宜易得,后处理简单,产品收率高,具有工业化生产的前景。

5 威百亩

威百亩是一种低毒、无污染、使用范围较广的农药,通过在土壤中降解形成异硫氰酸甲酯气体,产生杀虫活性,这种气体能够抑制生物细胞分裂和DNA、RNA和蛋白质的合成以及造成生物呼吸受阻,从而能有效杀灭根结线虫、地下害虫、杂草等有害生物,从而获得洁净及健康的土壤[16,17]。

目前最常用的路线[18]是以一甲胺和二硫化碳为原料,在氢氧化钠的存在下反应,生成威百亩。该路线成熟、可靠,原料便宜易得,生产成本低,工业化生产技术成熟度高(见图10)。

6 棉隆

由于溴甲烷对大气臭氧层具有破坏性,因此国际粮农组织规定2005年以后禁止使用溴甲烷,同时推荐棉隆为溴甲烷的替代品种,进而在全球推广使用。棉隆是一种高效、低毒、无残留的环保型土壤熏蒸消毒剂,施用于潮湿的土壤中,能有效杀灭土壤中各种线虫、病原菌、地下害虫及杂草种子[19]。棉隆的剂型通常为粉剂和可湿性粉剂,这些制剂在使用过程中经常会发生粉尘漂移,对人和作物造成危害。在生产、包装、运输过程中也有粉尘污染和不方便性,为了达到无粉尘的目的,人们采取了各种物理、化学的方法制备棉隆颗粒剂。

目前,国内外生产棉隆主要采用的是德国巴斯夫公司的合成路线[20]。该路线以二硫化碳、一甲胺、甲醛为主要原料,通过在其中添加烷基二胺、烷基胺等试剂,生产棉隆颗粒剂。该路线能够得到稳定的无粉尘漂移的颗粒剂,但该工艺需要投入特殊设备,能源消耗大,并产生大量的硫化氢气体,易造成原药损失和环境污染(见图11)。

图11 棉隆合成路线

7 总结与展望

本文介绍了目前国内常用的杀线虫抑菌剂,例如氟吡菌酰胺、噻唑磷、氟噻虫砜、威百亩等,并介绍了其合成方法。线虫防控是一场持久战,不能只依靠单兵作战,需要打造集植保、土壤改良、植物营养、田间管理等一体的综合防控解决方案。从短期来看,化学防治具有见效快、效果好的优点,依然是最主要的线虫防控手段,但从长远来看,如果长期使用同一种农药或几种农药,会使线虫产生抗药性,同时造成土壤微生物多样性降低。随着国家对农药减施增效和农业绿色发展的重视,加快杀线虫抑菌剂新品种研发,提升制剂加工水平、加大市场推广力度、做好增效助剂的开发与应用,将是破解杀线虫抑菌剂品种抗性问题的重点。