眼用制剂中抑菌剂的使用

周文琛

中国药科大学药学院，江苏 南京 211198

眼用制剂是供洗眼、滴眼用以治疗或诊断眼部疾病的制剂。在2010年版的《中华人民共和国药典》中明确指出：眼用制剂系指直接作用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。意味着眼用制剂均需进行无菌检查。因此，绝大多数眼用制剂都添加了辅料抑菌剂用来防止其被微生物所污染。

1 常用抑菌剂及作用机理

抑菌剂无法直接杀死细菌，但有抑制细菌生长的作用。根据化学结构可将抑菌剂分为有机汞类、季铵盐类、醇类、酯类和酸类，不同抑菌剂有不同的作用机理[1]。对于抑菌剂的选择要基于药效、药代动力学、细菌特征等的考虑[2]。

1.1 羟苯乙酯属于酯类抑菌剂，可作用于细菌细胞膜并与其竞争细胞膜上的辅酶。其抑菌作用随pH值升高而降低，在碱性环境下易水解而丧失作用。对眼睛有一定的刺激性。

1.2 三氯叔丁醇醇类抑菌剂，可使细菌蛋白质凝固。在高温和碱性条件下易分解。

1.3 硼酸酸类抑制剂，能够与细菌酶系中的磷酸酶结合并抑制其活性，阻碍细菌生长。

1.4 硫柳汞有机汞类抑制剂，抑制细菌的巯基酶系统使细菌蛋白凝固。有很强的抑菌作用，用量少，但对人体组织有一定伤害。

1.5 季铵盐类由多种机制共同作用：①抑制细菌在氧化分解葡萄糖过程中所需酶，阻碍细菌获得能量；②作为表面活性剂降低膜表面张力，增加其通透性，使细菌细胞膜破裂；③使细菌蛋白质变性。对眼角膜有一定损害。

不同抑菌剂的效果不同，发挥抑菌作用的环境条件不同，对眼睛刺激或损伤的程度也不同。因此，若想让抑菌剂充分发挥作用并降低其对眼睛的伤害，需要在不同的条件下选择不同抑菌剂并控制其用量。

2 抑菌剂在应用中的问题

2.1 局限性许多眼用制剂中会加入抑菌剂，但抑菌剂在不同药物中产生的效应不同，有时会出现抗菌能力不强，配伍禁忌等问题。比如，部分抑菌剂在药剂配置或者应用过程中易被塑料瓶和辅料吸附，导致抑菌剂在药剂中的浓度下降，可能会失去有效抗菌能力[3]。因此，通过实验所得的抗菌能力数值在实际应用中并不能达成。如Du Bois SK以葡萄球菌为研究对象，针对葡萄球菌对硫柳汞、硝酸苯汞、氯化汞等抑菌剂的敏感性实验。实验中测得的敏感程度与实际敏感程度并不能达成一致[4]。国内外医学研究者都对眼科药物被污染的问题进行过深入研究。经实践统计，患者所使用的滴眼液污染率达到了28%[5]。而滴眼液的污染可能造成眼部感染，带来结膜炎、眼睑炎、眼内炎和角膜溃疡，进而威胁视力[6]。

2.2 危害性抑菌剂在实际应用中导致眼表损害的问题也普遍存在。在抑菌剂导致眼表损害的实验中，使用含抑菌剂滴眼液的患者中有疼痛和不适的比例为57%，而在无抑菌剂组内有疼痛与不适的比例则为28%；有抑菌剂组有结膜体征的比例达到了53%，无抑菌剂组为33%；点状角膜炎的发生率在有抑菌剂组为14%，无抑菌剂组为6%。另有调查显示，日本生产的双氯芬酸钠滴眼液在被患者使用后出现了明显的点状角膜上皮损害，调查显示这种药剂滴眼液含有抑菌剂硫柳汞，而美国生产的以山梨醇作为抑菌剂的双氯芬酸钠滴眼液使用后并未出现这种病变[5]。

同时，部分研究者对含抑菌剂和无抑菌剂滴眼液也分别进行了实验。实验表明使用无抑菌剂滴眼液时眼压、角膜触觉、静息心率、血压等指标均为出现明显异常。还有研究显示，长期使用含有抑菌剂的抗青光眼滴眼液极有可能导致结膜组织变化，并且可能降低青光眼的手术功效。另外，抗青光眼滴眼液还有可能导致严重的结膜损害[7][14]。可以看出，抑菌剂可对眼表造成十分严重的损害。

3 国产氧氟沙星滴眼液中抑菌剂的使用现状

在杨美琴等[8]所测试的28个氧氟沙星滴眼液生产处方中，4个处方(14.3%)未添加抑菌剂，16个处方(57.2%)使用季铵盐类抑菌剂，6个处方使用尼泊金酯类抑菌剂，1个处方使用硫柳汞，1个处方使用三氯叔丁醇。其中使用季铵盐类抑菌剂的处方中季铵盐的浓度差异很大，最高浓度为200μg/mL，最低仅为10μg/mL。而使用硫柳汞的处方中，硫柳汞浓度达到150μg/mL，高于氯霉素滴眼液中的20～80μg/mL[9]。

选择添加抑菌剂的处方中抑菌剂含量最低者和未添加抑菌剂的4个处方进行抑菌效力测试，从结果可以看出，在第七天，样品中细菌全部死亡，而真菌数下降了约3.01g，远超过《中国药典》二部附录“抑菌剂效力检查法指导原则”中对微生物数量下降数量级的控制要求。

未添加抑菌剂的处方依然起到了灭菌的效果，是因为氧氟沙星本身即有抑菌的能力。文献报道，氧氟沙星对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC)值均为5.9mg/L[10]，而在氧氟沙星滴眼液中，氧氟沙星浓度达到3mg/mL。因此，即使不添加抑菌剂，氧氟沙星滴眼液也有达标的抑菌效能。

由于抑菌剂本身可能造成的危害，保证抑菌能力的前提下，抑菌剂浓度应越低越好。然而，即使氧氟沙星本身有着良好的抑菌效能，在氧氟沙星滴眼液中添加抑菌剂的现象依然普遍存在，并且抑菌剂浓度较高，这反映出了制作眼用制剂过程中使用抑菌剂的盲目性。

4 无抑菌剂眼用制剂的发展

抑菌剂各自有各自的不足之处，有的抗菌能力不强；有的易发生配伍禁忌；有的可能被包装瓶和辅料所吸收。同时，它们对眼表的损伤问题也逐渐被关注到。因此，当今市场对无抑菌剂眼用制剂的青睐程度可想而知[11]。如今，氧氟沙星滴眼液已有多个未添加抑菌剂的产品上市，而其它处方也有望实现去除处方中的抑菌剂[8]。

其实，许多眼用制剂的活性成分(active pharmaceutical ingredient,API)本身即有一定的抑菌能力，而低温保存和正确的使用方法也可在一定程度上抑制微生物的污染。Gillian BO[12]等将金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、黑曲霉菌、白色念珠菌分别接种于20多种不含抑菌剂的滴眼液中，2℃～8℃保存并于不同的时间取样培养记数，结果微生物数量均有一定程度的下降。而在Stevens[13]的研究中，在医院护士和医生的操作下，滴眼液的污染率仅为2.3%和2.2%。

作为第四代氟喹诺酮类代表药物之一的加替沙星就有着良好的抑菌活性。马永付等[14]制备了无抑菌剂加替沙星眼用凝胶。抑菌功效试验表明：无抑菌剂的加替沙星眼用凝胶对革兰阳性菌(金黄色葡萄球菌)、革兰阴性菌(大肠埃希菌和铜绿假单胞菌)均有抑制作用，对真菌(白色念珠菌和黑曲霉菌)也有抑制作用，符合抑菌剂抑菌效力判断标准。可见加替沙星眼用凝胶可以不加入抑菌剂。

5 合理使用眼用制剂

调查显示，多剂量药物每天使用两次，在1、2周内会经常受到细菌污染[15]，这也是眼用制剂基本都会添加抑菌剂的原因。如今，大多抑菌剂的主要问题，在于其公认的毒副作用，可能损伤和刺激眼部组织。其次则是抑菌效能不达标。

因此，患者在使用眼用制剂时应掌握好用量，使用滴眼液时将1～2滴药水滴入下眼睑和眼白之间，不要直接滴到眼球上，降低抑菌剂对眼表的损伤。另外，在使用滴眼液前洗净手，使用时防止手或其他物体触及滴眼瓶嘴，使用后低温保存。这些正确的使用方法和保存手段都可以防止滴眼液受到污染。

一些慢性疾病如青光眼、干眼综合症患者，反复接触眼用抑菌药物会增加不良反应可能性，如导致内皮细胞损伤、上皮细胞水肿、球状角膜病变等，使患者面临风险。对于青光眼患者，眼用药物与上皮长期接触导致慢性刺激和结膜下纤维化，还会增加小梁切除手术失败的风险。因此，较少的日常眼部给药，较低的防腐剂浓度或者新的配方，都有助于减小患者的眼表损伤[16]。

另外，即使眼用制剂中添加了抑菌剂，在使用过程中也不可避免地会受到微生物污染，对于滴眼液、滴眼膏等，一旦开封后超过一个月，要注意及时丢弃，不可长时间使用。

6 总结

眼用药物中抑菌剂对患者眼部的伤害作用已经引起了广泛的关注，是否应添加抑菌剂也受到了许多学者和专家的质疑。如今，虽然眼用制剂的质量在逐步提高中，但仍有潜在风险[17]，如向眼用制剂中盲目添加过量抑菌剂的情况依然存在。药学工作者继续深入研究不同抑菌剂的作用机理和效果，尝试无抑菌剂的眼用制剂处方，患者以正确的方式选择和使用眼用制剂，才能使眼用制剂的使用更加安全有效。