他汀类药物临床多效性研究进展

吴军

天津市津南医院，天津 300350

他汀类药物是3-羟基-3-二酰辅酶A 还原酶抑制剂(A 3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductasem,HMG-CoA)，能够发挥限制人体肝脏甾醇生物合成步骤达到增加低密度脂蛋白受体基因表达，最终降低其水平，缓解动脉粥样硬化症状的作用。他汀类药物最早由美国食品药品管理局在1987年批准，上市并得到广泛应用后证实其降低血脂水平的作用，也就此奠定他汀类药物对于心血管疾病一、二级预防的地位。但在最新的研究报告中提出，他汀类药物除了会影响人类脂类水平外，还有多效性的特点，通过抗氧化应激和抗炎发挥抗血栓、改善内皮功能等效果，作用发挥的机制在于抑制甲羟戊酸参与细胞信号转导、细胞分化增殖等关键生物学内容。另外，他汀类药物还在白细胞介素、转化生长因子、过氧化物酶体增殖受体等当中发挥重要作用。他汀类药物通常分为亲脂性他汀和亲水性他汀，前者包括辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀或西立伐他汀，后者如普伐他汀、瑞舒罚他汀等等，他汀类药物应用后主要抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A，待其转化甲羟戊酸，下游胆固醇生物合成和胆固醇合成减少，于是肝细胞中胆固醇水平下降，导致肝细胞表面低密度脂蛋白受体表达增加，于是在血液中摄取的低密度蛋白(Low Density Lipoprotein,LDL)进一步增多，形成循环，水平下降。他汀类药物会抑制胆固醇合成，也会使得胆固醇合成的途径中异戊二烯的产生减少，于是蛋白质活性降低，细胞不断生长、增殖、凋亡，功能发生变化。他汀类在抑制蛋白活性后，人体血管内皮功能改善，减轻氧化应急，也抑制患者动脉粥样硬化的发展。

1 心血管系统疾病中应用他汀类药物的效果

1.1 他汀类药物发挥降压及保护心肌的效果临床应用中，他汀类药物能够对小三磷酸鸟苷进行调节，与蛋白结合从而降低血管紧张素Ⅱ和Ⅰ型受体表达，进而与ACEI联合表现较高降压效果。此外，因为酶Ras相关C3肉毒毒素底物1(Rac1)参与介导烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化多元复合酶的激活，应用他汀类药物抑制Rac1，减少AngⅡ诱导心肌细胞与血管平滑肌细胞过氧化物产生的作用，发挥抗氧化应激功效。有学者在其研究中发现[1]，阿托伐他汀具备慢性间歇低氧诱导心肌损坏的保护功效，其他文献也证实阿托伐他汀能够保护小鼠心脏毒性与生殖毒性。有研究表明[2]，阿托伐他汀对由于心肌缺血、心搏骤停以及非致死性心肌梗死患者死亡复合终点事件的发生率有大大降低的效果。另外，普伐他汀还能有效降低冠状动脉疾病患者C反应蛋白(C reaction proteinhs,CRP)14%的水平，再如瑞舒伐他汀还具备很好地降低静脉血栓与心血管疾病的功能[3]。

1.2 他汀类药物在心肾综合征中的效果在人体肾素-血管紧张素-醛固酮系统存在心血管危险因素时，患者会出现氧化应激的反应，诱发血管炎症或血管内皮功能障碍。应用匹伐他汀有助于保护内皮型一氧化氮合酶，减轻诱导下的心血管重构，抑制信号通路且降低氧化应激反应，预防患者出现肾功能不全的情况。

1.3 他汀类药物抗炎反应效果人体在诱发炎症时血管系统活体组织对损伤因子有一定的防御作用，容易出现动脉粥样硬化斑块不稳定以及血栓的情况，早期发现时为C反应蛋白沉积，因此其为参与心血管病发病机制炎症蛋白，而他汀药物能够降低患者血清超敏C-反应蛋白(high sensitivity C reaction proteinhs,hs-CRP)，对炎症反应有非常好的作用。通常情况下，内皮细胞损伤称为是始动环节，在炎性反应促使下患者血管内皮细胞损坏，而激活的单核细胞释放白细胞介素-4后直接对肝脏产生刺激，形成CRP，这时患者的血清CRP成倍增长，应用他汀类药物则可具有抗炎的效果。

1.4 他汀类药物抗氧化应激的效果其应用的主要机制在于帮助患者改善血管内皮功能，其中心血管系统中活性氧类通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide,NADH)代谢产生，作为他汀类药物抗氧化应激的靶点，能够很好地发挥他汀类药物的功效。有研究发现，他汀类药物能够发挥抑制介导NADH氧化酶活性升高，降低NADH氧化酶亚基表达的作用，降低氧化应激水平。还有学者发现[4]，普伐他汀有助于预防因伯氨喹诱导红细胞氧化损伤，而瑞舒伐他汀则能降低氧化应激水平。

1.5 他汀类药物调脂作用临床研究显示，他汀类药物属于HMG-CoA选择性与竞争性的抑制剂，而甲基戊酰辅酶A应用的作用在于将其转化为甲羟戊酸，也就是包括胆固醇等的固醇前体。长期以来多项研究均显示，人体的载脂蛋白B、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇血浆水平升高，都能够促进人体动脉粥样硬化的形成，而这些都是诱发心血管疾病的危险要素，其中高密度脂蛋白胆固醇水平一旦升高，还与大幅度降低心血管疾病风险有关，上文已阐述。人体的肝脏就是胆固醇合成以及低密度脂蛋白清除的作用点和重要位置，应用他汀类药物后能够有效抑制肝HMG-CoA与胆固醇合成降低血浆胆固醇与脂蛋白水平的作用，在增加肝脏细胞表面LDL受体中提高人体对低密度脂蛋白的摄取量，对应的分解代谢也将不断提高，于是低密度脂蛋白生成及低密度脂蛋白颗粒数都将降低，对应的高密度脂蛋白水平提高，于是帮助患者调脂。

1.6 他汀类药物抗血小板聚集与抑制血栓形成作用多项研究结果均表明，应用他汀类药物治疗患者凝血症状，将直接影响患者的凝血系统，有效预防血栓形成，同时降低冠状脉事件的发生。他汀类药物帮助患者降低血小板膜胆固醇总量，有效抑制血栓素A2形成，同时改变血小板膜流动性，达到抑制血小板聚集的功效。有学者在其研究中发现，他汀类药物具备的抗血小板聚集作用和hs-CRP初始水平有紧密的联系，如通过支架植入术后再次出现狭窄情况的患者，其血栓与平滑肌细胞应用的他汀类药物概率明显比再狭窄组织中仅有平滑肌细胞的患者更低，经回归分析发现他汀类药物应用后有明显的抑制宣栓形成功效，且和纤溶酶原激活物抑制剂-1有直接的关系。冠状动脉粥样硬化的发生过程中平滑肌细胞增殖较多，才导致患者斑块在血管腔中沉积，阻塞血管，引发疾病。应用他汀类药物还能很大程度抑制类异戊二烯化修饰，很好地阻断心肌细胞信号传功功能，达到缓解心肌细胞肥大的效果。

2 非心血管系统疾病应用他汀类药物的效果

2.1 他汀类药物对神经系统疾病的效果很多研究资料均有显示，在脑卒中、多发性硬化或帕金森疾病的治疗临床上应用他汀类药物均有非常高的价值[5]。有学者发现，应用阿托伐他汀有主降低短暂性脑缺血患者卒中的风险，而鉴于胆固醇与低密度脂蛋白C水平为痴呆进展的独立因素，联合应用辛伐他汀与阿托伐他汀能够很好地恢复患者线粒体酶复合体的作用，帮助其改善6-羟基多巴胺的情况，改善患者行为与生化方面的指标。还有其他学者均证实了应用瑞舒伐他汀对因缺血再灌注引发出现脊柱损伤情况的有效保护作用[6]。

2.2 他汀类药物对炎症免疫性疾病的效果治疗类风湿关节炎综合征的临床上，应用他汀类药物的治疗关键在于抑制关节滑膜促炎性因子的释放，而他汀类药物主要降低炎性细胞因子水平，达到抑制其进展的作用。有学者的研究显示，通过使用辛伐他汀能够抑制诱导的核因子活化与类风湿关节炎炎性细胞分泌[7]。在进行人成骨细胞培养过程中，应用瑞舒伐他汀还能发挥降低白介素6(interleukin 6,IL-6)水平的作用，所以对于绝经后女性患者骨代谢有一定的价值，还能预防炎症导致患者出现骨质疏松的情况。

2.3 他汀类药物对糖尿病的效果有学者在证实糖尿病与他汀类药物应用效果的研究中发现，阿托伐他汀针对2型糖尿病患者有很好的效果，能够降低患者血浆中CRP水平到47%。此外，联合贝特类药物还能很好地保护周围感觉神经预防发生病变[8]。瑞舒伐他汀则能有效降低硝基酪氨酸水平与超氧阴离子自由基，提高糖尿病患者末梢神经传导的速度，进而对患者热刺激痛觉反应有缓解作用。他汀类药物有助于预防糖尿病患者发生足溃疡、血管病变的情况，有学者在其进行的大鼠实验中应用普伐他汀进行实验，发现能够显著改善葡萄糖不耐受与胰岛素抵抗的情况。另外，有学者同样利用小白鼠做实验，发现洛伐他汀、瑞舒伐他汀以及辛伐他汀都能在增加集合管细胞顶部质膜的水通道蛋白2(Aquaporin2,AQP2)表达过程中强化肾脏吸收尿液水分的能力[9]。由此可见，在探究肾源性尿崩症的临床研究中可从他汀类药物方向实践，探究新的治疗方法。

2.4 他汀类药物对多囊卵巢综合征的效果多囊卵巢综合征在临床上比较常见，属于一种内分泌疾病，临床表现有多毛症与痤疮等男性化症状，患者中有超过90%的情况均呈现雄激素水平升高的特征。对该疾病患者应用他汀类药物治疗，实施途径与机制为：①对胆固醇的合成有直接的抑制效果，减少睾酮的合成，改善患者出现高雄激素血症的情况；②能够降低胰岛素与其生长因子受到糖基化水平限制的情况，还能减少小三磷酸鸟苷(guanosine triphosphate,GTP)酶蛋白的异戊二烯化，达到对高胰岛素血症引发内膜增殖与类固醇生成的抑制作用，最终降低患者血浆雄激素水平。有学者在其研究中指出[10]，应用阿托伐他汀能够大幅度减少多囊卵巢综合征患者子宫内膜间质细胞Ki-67、脂多糖诱导炎症情况，最终降低患者患发子宫内膜异位症的几率。

3 他汀类药物的不良反应

应用他汀类药物的治疗临床上发现，其在抑制胆固醇生物合成的过程中，也会导致胆固醇合成途径中间出现异戊二烯等合成减少的情况，在缺乏该元素时人体脂肪细胞与横纹肌细胞表面葡萄糖转运蛋白4表达会下调，细胞从外摄取的葡萄糖则减少，胰岛素抵抗加重，导致胰岛素分泌延迟。有学者在其研究中证实，应用不同种类与剂量的他汀类药物治疗2型糖尿病患者，在随访6年的时间中发现，很大程度降低了患者胰岛素的敏感度及分泌量，患者患发糖尿病的风险反而增加。在进一步分析中，辛伐他汀与阿托伐他汀对患者血糖与糖化血红蛋白均有提升的影响，胰岛素敏感度及分泌量则有下降的影响[11]。另外氟伐他汀、洛伐他汀以及普伐他汀还会诱发患者发病的风险，如白内障、转氨酶升高、肌病等等[12]。

4 小结

综上所述，临床上应用他汀类药物能够降低患者血脂水平、防治动脉粥样硬化血管疾病，发挥抗炎、免疫调节、诱导凋亡的效果，还能应用在提高自身免疫和抗肿瘤中。但由于其分子结构与理化特征的不同，其药理作用也会出现不良反应。因此需要不断深入研究，使其应用价值得以挖掘和发挥。