基于MARCH试验数据的降糖治疗前后心血管评分变化及其影响因素研究

王艺静，雷洁萍，于利平，宋璐璐，张 波*

（1.北京中医药大学，北京 100105；2.中日友好医院 内分泌科，北京 100029）

糖尿病作为一种慢性代谢疾病，会引发多种严重影响人类健康的并发症，已经成为我国及全球最主要的疾病负担之一，严重威胁着人类的生命健康[1，2]。其中，因糖尿病性心血管疾病而导致的死亡是该人群的主要死因之一[3，4]。心血管疾病可以通过健康的生活方式、合理的药物来预防，对个体进行心血管疾病风险的评估是决定采用何种方法防治的基础。合理的糖尿病性心血管疾病风险评估方法对疾病的早期预防及治疗进行干预，可以极大地提高糖尿病患者的存活率[5]。许多适用于糖尿病患者的全球CVD 风险工具已经开发出来[6～8]，从ADVANCE 研究[9]中开发的风险评估方程，其性能大大优于其他方程[10]，相关的计算器[11]和风险评分表[12]已开发。

MARCH 试验的结果表明，经典降糖药物阿卡波糖和二甲双胍作为中国新诊断2 型糖尿病患者的初始治疗方案，在降低糖化血红蛋白方面具有相似的疗效[13]，但目前尚不清楚2 种药物治疗24 周时患者在心血管评分结局方面的差异。本研究中，我们基于MARCH 试验的数据，评估降糖治疗前后阿卡波糖组和二甲双胍组患者ADVANCE模型心血管评分方面的差异及影响因素。

1 材料与方法

1.1 研究数据

MARCH 是一项多中心、前瞻性的随机对照试验。中国临床试验注册编号为ChiCTR-TRC-08000231。目的是比较阿卡波糖与二甲双胍对新诊断的T2DM 患者的初始治疗效果。患者从国内11 个医学临床中心的糖尿病门诊招募，均按1999年WHO 标准诊断为T2DM。在中日友好医院的研究获得医院伦理委员会批准（审批号2008-23）。研究的基本原理和设计，包括入选标准、排除标准和随机化均已发表[13]。

1.2 观察指标

治疗前所有患者都进行了临床评估，包括身高、体重、腰围、臀围、身体质量指数（BMI）、空腹指尖血糖、口服糖耐量试验[空腹静脉血糖和2h血糖]、空腹血清胰岛素（FINS）、血脂谱[甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）]和糖化血红蛋白（HbA1c），心血管指标包括收缩压、舒张压和脉压。4 年心血管风险评估分数值的计算参考ADVANCE 风险评估表[12]。在治疗24 周时重复进行人体指标测量和生化测量。非高密度脂蛋白胆固醇计算：为总胆固醇与HDL-C 之差[14]。计算胰岛素抵抗指数（HOMAIR）和胰岛β 细胞功能指数[15，16]。4 年心血管事件风险评估分数变化值△score=24 周时风险值-基线时风险值，评分值变化率△score%=△score/基线时风险值。

1.3 统计学方法

应用SPSS 25.0 统计软件进行数据分析。连续型变量用平均值±标准差表示，采用独立t检验比较。非连续型变量以四分位数表示，采用Wilcoxon 秩和检验比较。参数较基线值的变化采用双尾配对t检验进行评估。治疗前后组间比较采用独立样本t检验。采用单因素和多因素线性回归模型确定与相关的因素。在单因素模型中显著影响疗效的因素纳入多因素模型，以P＜0.05 推断差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组患者的基线特征

录入MARCH 数据库共784例患者，排除指标信息不全的152例，纳入632例糖尿病患者。其中阿卡波糖组325 例、二甲双胍组307 例。表1 示，2组患者治疗前的基线参数相似，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 治疗前2组患者的基线数据比较

2.2 降糖治疗24周时的临床指标比较

表2 示，治疗24 周时，2 组的空腹血糖、甘油三酯水平差异有统计学意义（P＜0.05），其余指标相似，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 降糖治疗24周时2组患者的临床数据比较

2.3 2组患者降糖治疗前后的数据比较（表1、表2）

2.3.1 人体测量值的变化

治疗24 周时，与基线值比较，2 组患者的腰围、臀围、体重、BMI、舒张压、尿蛋白情况都较基线显著改善（P＜0.05）。二甲双胍组的收缩压较基线值有所改善（124.09±13.04 vs 122.33±12.46，P＜0.05），阿卡波糖组的收缩压较基线值差异无统计学意义（P＞0.05）。2 组的脉压较基线值差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3.2 糖代谢参数的变化

治疗24周时，与基线值比较，2组患者在空腹指尖血糖、空腹静脉血糖、餐后2h 血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数都较基线值显著改善（P＜0.05）。二甲双胍组的胰岛β 功能指数均较前明显改善（60.00±41.29 vs 71.59±58.19，P＜0.05），阿卡波糖组则差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3.3 脂代谢参数的变化

治疗24周时，与基线值比较，2组患者的总胆固醇、非高密度脂蛋白都较基线显著改善（P＜0.05）。二甲双胍组的高密度脂蛋白均较前差异无统计学意义（P＞0.05），阿卡波糖组的高密度脂蛋白较前有所改善（1.22±0.29 vs 1.25±0.31，P＜0.05）。2 组患者治疗24 周时的甘油三酯具有统计学差异（P＜0.05），且阿卡波糖组的甘油三酯指标改善明显（1.82±1.81 vs 2.32±2.42，P＜0.001）。

2.3.4 风险评分值的变化

2 组间的4 年心血管风险评分在基线时（P=0.799）和治疗24周时（P=0.714）参数相似，组间差异不具有统计学意义（均P＞0.05）。治疗24周时，2组的△score 与△score%差异均无统计学意义（P=0.790，0.877）。与基线值比较，24周时阿卡波糖组（6.01±2.27 vs 5.53±2.28）和二甲双胍组（6.16±2.20 vs 5.60±2.10）的评分值均有所改善（P＜0.001）。

2.4 风险评分变化值及变化率的影响因素

2组基线时的甘油三酯值均与△score相关（P＜0.05），阿卡波糖组的空腹指尖血糖与空腹静脉血糖与△score 之间也存在相关性（P＜0.05）。表3示，阿卡波糖组的体重、BMI、甘油三酯、静脉空腹血糖与△score%存在统计学相关（P＜0.05），相关系数分别为-0.128、-0.144、-0.133、-0.113。单因素线性回归分析显示腰围、BMI、甘油三酯与因变量△score%之间存在相关性（P＜0.05），这3 个自变量全部保留参与后续的多因素分析。表4 示多元线性回归结果，甘油三酯影响风险值变化率（P＜0.05）。

表3 基线指标与△score%的相关分析

表4 因变量△score%的多因素分析

3 讨论

3.1 ADVANCE应用于风险评估的合理性

在已诊断的糖尿病患者中预防并发症的发生要求血糖控制目标个体化。对合并心血管危险因素的T2DM 患者，建议采取降糖、降压、调脂及合理应用阿司匹林治疗等综合管理措施，以预防心血管疾病和糖尿病微血管病变的发生[17]。以往队列的流行模型对于糖尿病人群的心血管风险评估不太准确[9]。ADVANCE 评估模型将来自发展中国家的参与者纳入队列，突出了其在世界各地诸多环境中辅助心血管风险分层工作的潜力[7]。糖尿病带来的高风险状态同样包括使用评估工具估计的心血管疾病风险，因此，可以将ADVANCE 风险评估方程用于开始或加强心血管疾病事件中制订预防措施。采用这种准确而有效的工具可能会改善糖尿病的前期用药处方以及治疗结局[10]。

3.2 本研究应用ADVANCE评分的结果

我们采用ADVANCE 风险评估工具对MARCH 数据库中的632 例患者进行评估，结果显示2 组患者在治疗24 周时4 年心血管事件风险评分值均有所改善。早期严格控制血糖与长期随访中糖尿病微血管病变、心肌梗死及死亡的发生风险下降相关[18]。本研究结果表明，作为传统经典降糖药物，阿卡波糖和二甲双胍在改善4 年心血管事件风险评分方面均有成效，两者效果相似。阿卡波糖和二甲双胍均可显著和适度改善人体测量参数、脂代谢参数和糖代谢参数，与MARCH 既往已发表的文章结论吻合[13]。同时，本次分析也提供了新的证据，支持阿卡波糖和二甲双胍治疗可能对中国糖尿病患者在心血管方面获益以及脂质代谢改善的观点。

3.3 阿卡波糖和二甲双胍治疗使心血管获益

二甲双胍作为T2DM 一线治疗用药，有研究[19]证实了其心血管安全性良好，可降低心肌梗死（39%，P=0.010）、复合大血管终点事件（30%，P=0.020）及全因死亡风险（36%，P=0.011），随访10年后心血管仍持续获益。STOP-NIDDM 研究及MeRIA 研究[20]发现，使用阿卡波糖可降低葡萄糖耐量减低（IGT）及T2DM 患者的各种心血管结局事件（包括心肌梗死）。既往研究表明，这些对心血管获益提供有力证据的CVOT 研究为T2DM 的治疗及血糖控制，更好地应对严重的心血管并发症提供了解决方案，特别是在合并心血管病或高危因素的患者中将会发挥越来越重要的作用[21]。综上，T2DM 患者的心血管结局可通过降糖治疗而得到改善和获益，与本数据分析结论一致。

3.4 阿卡波糖和二甲双胍治疗可改善脂代谢

本研究提示，甘油三酯的降低与心血管评分改善程度具有相关性。已有多项临床研究结果表明，心血管疾病的发生与血脂变化存在密切联系[22]，血脂异常目前已被确认是冠心病的危险因素，是导致心脑血管疾病最主要的两大危险因素之一。也有研究表明，血脂异常与冠心病患者心功能显著相关，提示脂质代谢异常可能参与了心血管疾病的病理过程，诱发冠状动脉硬化和心功能损伤，进而诱发冠心病[23]。

将风险评估模型应用于临床糖尿病性心血管疾病的风险评估工作，辅助医生进行疾病风险诊断，从而提高糖尿病性心血管疾病的早发现概率，降低患者疾病致残致死率[5]。临床中，在疾病风险确定后常伴随着不同的用药情况。因此，如何根据以往患者的疾病风险、用药及治疗情况，来探究进一步的用药方案，提供个性化治疗，是风险预测模型在开发及临床应用时需要进一步探讨的问题。本研究纳入数据为新诊断的2 型糖尿病患者，糖尿病病程不长，随访时间较短，且本研究为应用临床试验数据库（MARCH）进行的二次分析，因此有必要进行更大样本量的前瞻性研究来证实我们的结果。