抗黑色素瘤分化抗原5抗体阳性皮肌炎合并间质性肺疾病亚型：临床特征与预后分析

杨阚波，卢 昕，王国春，陈 芳

（中日友好医院 风湿免疫内科，100029）

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一种以皮肤、肌肉和肌肉外器官受累为特征的特发性炎性肌病。在DM 的多种并发症中，间质性肺疾病（interstitial lung diseas，ILD）尤为严重，它直接影响患者的预后。特别是抗人黑色素瘤分化抗原5（melanoma differentiation antigen 5，MDA5）抗体阳性的DM 患者，其间质性肺病（ILD）的风险显著增加，且常表现为快速进展的间质性肺疾病（rapid progressive interstitial lung disease，RPILD）[1～3]。目前对MDA5-DM 患者，特别是RPILD 患者的治疗策略存在争议。RPILD 患者是否能从高剂量糖皮质激素中获益尚不清楚。本研究旨在将MDA5-DM 患者划分为不同类型，并描述和比较不同类型患者的临床特征和预后。同时，我们将探讨治疗策略，特别是糖皮质激素剂量对不同临床类别的MDA5-DM患者预后的影响。

1 资料和方法

1.1 临床资料

研究对象为2012年1月—2021年7月中日友好医院风湿免疫科收治的DM 患者272 例。本研究获得中日友好医院伦理委员会批准（审批号2016-117）。从病历记录中提取患者临床表现、实验室资料和治疗策略。皮肌炎诊断根据Bohan和Peter 标准[4]和2018 欧洲神经肌肉中心皮肌炎分类诊断标准进行诊断[5]。ILD 的诊断基于高分辨率CT。RPILD 定义为呼吸系统症状开始1个月内放射学表现肺间质改变恶化，伴有进行性呼吸困难和低氧血症。缓慢进展间质性肺疾病（chronic progessive interstitial lung disease，CPILD）定义为诊断超过3 个月缓慢进展的ILD[6]。初治患者定义为未接受DM 相关激素及免疫抑制剂治疗。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：（1）确诊为DM；（2）抗MDA5 抗体阳性；（3）患者从初始治疗开始后至少可进行24周治疗策略随访。排除标准：（1）未接受治疗者；（2）合并其他结缔组织病；（3）无法获得初始治疗策略的患者。

1.3 血清自身抗体的检测

采集MDA5-ILD患者初次住院及随访期间的血清样本，用Eppendorf 管分装后，储存于-80℃冰箱，待测。抗核抗体、抗ENA 抗体、肌炎抗体谱（含MDA5抗体）均采用商业试剂盒（德国欧蒙）进行检测。使用ELISA 法检测抗体滴度，验证MDA5 抗体是否阳性[7]。每个样品重复进行3 次检测以确保准确性。

1.4 统计学方法

应用SPSS17.0 统计软件。数据采用均数±标准差或中位数（四分位数）表示。计量资料采用单样本K-S 拟合优度检验判断数据是否为正态分布，如为正态分布采用t检验或方差分析进行组间比较；非正态分布采用Kruskal-Wallis 检验进行多组间比较及两两比较。计数资料组间比较采用卡方检验。多组比较P＜0.05 时进一步做两两比较。采用Cox多因素进行预后分析。均为双侧检验，P＜0.05被认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料分组

272 例DM-ILD 患者呈抗MDA5 抗体阳性。排除了25 例合并其他结缔组织疾病的患者、1 例未接受治疗的患者和27 例初始治疗方案不明确的患者后，共有219 例患者纳入本研究。患者被分为3 组：组1 为98 例初治RPILD 患者，RPILD 在治疗前发生；组2 为50 例治疗过程中发生RPILD者；组3为71例CP-ILD患者。

2.2 组间临床特征的比较

表1示3组患者的临床特征，组1、组2患者的病程和RPILD 发生时间的差异有统计学意义（P=0.008，P＜0.001）。组2 与组3 患者相比，起病时发热发生率、ANA和抗Ro-52抗体阳性率更高，基线T 淋巴细胞计数更低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。组1 和组3 患者比较，发病年龄较大，病程较短，关节炎/痛发生率较低，起病时发热发生率较高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。实验室检查数据，组1患者的乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、血清铁蛋白、红细胞沉降量（ESR）、C反应蛋白（CRP）水平较高，而CD3 和CD4 T 淋巴细胞计数较低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。此外，组1 患者的ANA 和抗Ro52 阳性率也较高，差异均有统计学意义（P=0.02，P=0.024）。

表1 患者分组临床特征的比较 n（%），M（P25，P75）

2.3 死亡患者比例和时间分布的比较

本研究MDA5-DM 患者的中位随访期为4年，共58 例死亡（表2）。组1 死亡40 例，组2 死亡17 例，组3 死亡1 例。组1 和组2 的死亡率分别为40.8%和34%，显著高于组3 的1.4%，差异有统计学意义（P＜0.001）。距初始治疗，患者死亡时间划分为：12 周内、12～48 周、超过48 周。3 组间死亡时间分布的差异有统计学意义（P＜0.05）。组1 死亡患者中，70%在12 周内死亡；而组2 死亡患者中，64.7%发生在12 周后。组3 中仅有1 例死亡，死亡时间大于48周。

表2 3组患者死亡时间分布 n（%）

2.4 预后的危险因素分析

由3 组患者的临床病程和预后不同，我们分别对预后危险因素进行分析。组3 患者的死亡率较低（1.4%），故我们仅对组1 和组2 患者的预后进行了分析。

2.4.1 组1患者预后危险因素分析

到随访结束时，组1 有40 例患者死亡。单因素分析显示，死亡组患者病程较短（P=0.017），RPILD 发生年龄更大（53.9±8.9 岁）（P=0.023），LDH 升高（P=0.001）和纵隔气肿（P=0.04）发生率高，基线氧合指数（TOI）（291±82）（P=0.005）和血清铁蛋白（P=0.024）是死亡发生的危险因素。在治疗策略方面，死亡组患者进行激素冲击的比例更高（52.5%）（P=0.002），该组最初4周（95mg）和8周（83mg）的激素平均剂量均高于生存患者（P＜0.05）。此外，死亡组中未使用任何免疫抑制剂的比例较高（52.5%）（P＜0.001）。免疫抑制剂的种类差异无统计学意义（P＞0.05）。Cox 多因素预后分析（表3）显示，发病年龄、LDH 和初始4 周平均激素用量是预后的独立危险因素，而使用免疫抑制剂则为预后保护性因素（HR 0.316，95%CI 0.155～0.646）。

表3 组1患者Cox多变量患者分析

2.4.2 组2患者预后的危险因素

组2 患者（50 例）治疗前无严重肺部疾病，但治疗过程中出现突然肺加重，其中17 例死亡。分析了临床特征、实验室数据和治疗策略等相关因素：死亡患者的向阳疹阳性率、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）使用率和氧合指数水平均低于生存患者。Cox 多因素分析（表4）显示，肺病变加重时低水平的氧合指数是独立的危险因素（HR 0.969，95%CI 0.956～0.983），而IVIG 的使用是预后的独立保护因素（HR 0.2，95%CI 0.12～0.33）。

表4 组2患者Cox多变量预后危险因素分析

2.4.3 组2死亡患者的临床特征及治疗分析

17 例死亡患者中，男性占58.9%，年龄35～65岁。淋巴细胞减少在15 例（93.8%）患者中观察到，所有患者在肺部加重时出现高铁蛋白血症，8例（57.1%）在肺部病变突然加重时氧合指数降至300 以下。初始激素治疗剂量为0.5～2mg/kg/d。在肺部病变加重前，1 例患者接受了激素冲击治疗，6例患者在病情加重后接受了此治疗。

在免疫抑制治疗方面，5 例患者使用环磷酰胺，3 例使用他克莫司，1 例使用环孢素，1 例使用吗替麦考酚酯。在肺部恶化期间，12 例（70.6%）患者检出了肺炎克雷伯氏菌、金黄色葡萄球菌、真菌、巨细胞病毒、EB 病毒、结核分枝杆菌等特异性病原体，其中6例患者出现了多重感染。

3 讨论

抗MDA5 抗体阳性的DM 患者常表现为一种特别严重的并发症，即RPILD。这种病症以其迅速恶化的肺功能和低生存率而备受关注。近年来，RPILD 在DM 患者中的识别和治疗已成为临床研究的重点。本研究旨在深入探讨MDA5-ILD患者的临床特征、治疗方案及其预后的差异。通过对MDA5-ILD 患者进行分类，我们分析了不同类型患者的临床表现、治疗策略和预后。

3.1 MDA5-DM伴RPILD患者预后的危险因素

由于肺部疾病快速进展，本研究组1 患者初始治疗后死亡率高达40.8%，并且70%的患者在初始治疗后的12 周内死亡。来自日本的一项研究显示，RPILD 患者的死亡率为43.7%[8]，国内研究发现RPILD 患者的死亡率为56.3%[9]，与我们的结果类似。组1患者发病年龄及LDH水平是死亡独立危险因素。有研究亦发现高龄是此类MDA5-DM-ILD 患者的死亡危险因素[9]。本研究也尝试分析治疗对预后的影响。我们发现激素冲击和治疗初始4 周激素量过大是组1 患者预后危险因素，并且初始4 周平均激素量过大是预后独立危险因素。一项日本研究表明，MDA5-DM 伴RPILD 进展迅速，需要采用积极联合治疗方案，包括高剂量的糖皮质激素和免疫抑制剂[10]。然而，这些传统强化治疗并不能改善患者预后。因此最近的研究正在寻找新的治疗方法，包括多粘菌素b 血液灌流[11]，抗CD20 抗体[12，13]、托法替尼[14，15]和巴利昔单抗[16]。本研究中亦发现这组患者并没有从高剂量糖皮质激素治疗中获益，无论是激素冲击疗法还是更高剂量的糖皮质激素应用，均未能显著改善这些患者的预后。这一现象可能有多重原因。首先，部分患者对激素治疗表现出抵抗性[17]。这种抵抗可能与个体差异有关，影响治疗效果。其次，我们观察到，这些患者在疾病发作初期就出现了淋巴细胞计数降低的情况，这可能是免疫功能缺陷的一个标志。在这种情况下，应用大剂量的激素可能会进一步损害已受损的免疫系统，增加致命感染的风险。基于以上观察，我们建议在处理难治性RPILD 患者时，应考虑探索新的治疗方法，而非依赖高剂量的激素治疗。未使用免疫抑制剂也是预后独立危险因素，一项研究表明未接受三联治疗（泼尼松龙、钙调磷酸酶抑制剂及环磷酰胺）作为初始治疗的患者预后较差[18]。死亡组未使用免疫抑制剂的比例升高，一方面可能是因为本组RPILD患者通常在治疗后短时间死亡，无足够时机加用免疫抑制剂，另一方面提示对于本组患者应早期加用免疫抑制剂。

3.2 RPILD发生在治疗后的MDA5-DM患者预后危险因素

第2 组患者虽然也是RPILD，但起病程与第1组并不相同。这组患者在治疗后的某段时间突然出现肺部病变恶化，其原因更加复杂，治疗也更加困难。组2患者预后分析提示使用IVIG是预后的保护因素。研究表明，IVIG可能是与难治性间质性肺病[19，20]相关的一种新的备选治疗方法。值得注意的是，死亡患者与生存患者使用糖皮质激素冲击治疗的比例无统计学差异，说明糖皮质激素冲击治疗并没有改善本组患者的预后。本研究中这组患者17 例死亡，一部分很难区分死亡原因是原发病活动还是严重感染导致RPILD。本研究发现，70.6%患者的直接死亡原因可能是严重感染，一方面在这些患者血液、痰或者肺泡灌洗液中找到了病原学证据，另一方面这些患者肺部病变明显加重时无皮肌炎活动的其他证据。

3.3 MDA5-DM 患者中避免ILD 进展为RPILD 的保护性因素

第3 组ILD 患者的临床病程较轻，这组患者的发热发生率较低，同时在血液生化指标方面，LDH、血清铁蛋白、ESR 和CRP 的水平也相对较低，疾病初期的T 细胞计数较前2 组患者高。这提示我们，正常的T 细胞计数和低水平的铁蛋白可能是预防肺部疾病进展的重要保护性因素。T细胞在调节免疫反应和维持免疫平衡中发挥着关键作用，而铁蛋白水平的升高通常与炎症活动度相关。因此，这些指标的正常或低水平可能反映了较低的炎症活性和更稳定的免疫状态，从而有助于改善患者的临床预后。

综上所述，本研究将MDA5-DM 患者分为3种类型，他们在临床特征和预后上存在差异。对于RPILD 患者，激素冲击治疗或者过大剂量的激素治疗并不能改善患者预后。但本研究为单中心回顾性研究，结果可能受其他潜在因素影响，尚需进一步的前瞻性和多中心研究来确定MDA5-DM患者的初始激素治疗剂量。