锂增强治疗对难治性老年抑郁障碍患者肾功能的影响

李博 原搏

锂增强治疗指抗抑郁药单药治疗失败后联用锂剂，目前已成为难治性抑郁障碍的一线疗法，且疗效显著［1］。但锂几乎完全通过肾脏排泄，有必要定期监测血清锂水平以避免严重的锂中毒，以及可能导致急性肾损伤等危及生命的后果［2］。随着年龄增长肾小球滤过率会逐渐下降，因此老年难治性抑郁障碍患者锂增强治疗安全性需要重视［3］。为降低锂中毒风险，既往研究通过增强对药物相互之间潜在作用的认识、频繁的实验室检测、加强患者用药指导以及副作用等方面提供了一定路径［4-5］。而锂增强治疗的肾脏毒性方面，既往研究大多集中于双相情感障碍患者中，并未形成一致的意见，且缺乏锂增强治疗对不同年龄段难治性抑郁障碍患者肾功能影响的相关证据［6］。本研究分析锂增强治疗前后老年和非老年难治性抑郁障碍患者估算肾小球滤过率（eGFR）变化，并分析影响肾功能的因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年1月至2022年12月丽水市第二人民医院难治性抑郁障碍患者305例。纳入标准：①符合疾病和有关健康问题的国际统计分类（ICD-10）中关于抑郁障碍的诊断标准；②使用≥2种化学结构不同的抗抑郁药物足量、足疗程治疗后效果甚微或无效者［7］；③年龄≥18岁；④联合潜在肾毒性或对血清锂水平有影响的药物治疗时必须稳定使用（锂增强治疗开始后无新增药物或改变剂量）。排除标准：①严重肾功能不全；②慢性肾脏病；③因另一种躯体或精神疾病、痴呆症或其他因素而导致的抑郁综合征；④反社会型人格障碍；⑤非住院治疗者。入选患者中，男122例，女183例；老年（≥60岁）63例，非老年（＜60岁）242例。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。

1.2 方法 （1）收集资料：包括年龄、性别、体质量指数、是否糖尿病、是否高血压、是否联用可能影响血清锂水平的药物（髓袢类利尿剂、噻嗪类利尿药、甲基黄嘌呤、血管紧张素受体阻滞剂以及血管紧张素转化酶抑制剂）、是否联用肾毒性药物（布洛芬、依那普利、托吡酯、美沙拉秦）；对Charlson合并症指数（CCI）进行评估，包含17大类19种疾病，结合ICD-10分别赋予1分、2分、3分、6分，得分越高合并症情况越不乐观［8］。（2）锂增强治疗方法：所有患者均接受个性化剂量的碳酸锂（湖南千金湘江药业股份有限公司生产）治疗，根据患者个体血清锂水平动态调整剂量，非老年患者治疗浓度达0.50～0.80 mmol/L，老年患者达0.40～0.80 mmol/L，足够的治疗浓度定义为老年患者血清锂水平≥0.40 mmol/L，非老年≥0.50 mmol/L，持续至少2周［9］。根据国际指南的建议，老年患者的毒性血清锂水平上限设定为1.20 mmol/L，非老年患者上限设定为1.50 mmol/L［10］。（3）锂增强治疗前后肾功能评估：患者开始锂增强治疗前以及治疗后采用医院检验科标准化实验室方法测量的血肌酐水平，治疗后监测1次/周，记录6周内患者血肌酐水平变化，并根据慢性肾脏病流行病合作组方程计算出eGFR，其中男性：血肌酐≤0.90 mg/dL时，eGFR=142×（血肌酐/0.90）-0.302×0.994年龄；血肌酐＞0.90 mg/dL时，eGFR=142×（血肌酐/0.90）-1.200×0.994年龄。女性：血肌酐≤0.70 mg/dL时，eGFR=144×（血肌酐/0.70）-0.241×0.994年龄；血肌酐＞0.70 mg/dL时，eGFR=144×（血肌酐/0.70）-1.200×0.994年龄［11］。急性肾损伤定义为锂增强治疗期间血肌酐水平比基线值增高≥1.5倍或增高＞0.30 mg/dL［12］。观察老年与非老年患者锂增强治疗过程中的肾功能变化及锂中毒情况。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0统计软件。计量资料采用（±s）表示，组间比较采用t检验，组内不同时间点的肾功能变化采用重复测量的方差分析，并用GraphPad Prism软件对数据进行可视化处理；采用广义估计方程分析锂增强治疗后肾功能变化的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 老年与非老年患者一般情况 见表1。

表1 老年与非老年患者的一般情况

2.2 老年与非老年患者锂增强治疗过程中肾功能变化及锂中毒情况 锂增强治疗前老年患者eGFR为（80.23±9.87）mL/（min·1.73m2），非老年患者eGFR为（96.78±5.21）mL/（min·1.73m2），两组差异有统计学意义（P＜0.05）；老年与非老年组锂增强治疗过程中eGFR变化均比较明显（P＜0.05）；锂增强治疗过程中eGFR变化见图1。老年组患者中有5例治疗期间血清锂水平高于治疗浓度，该5例患者锂剂量（1.37±0.40）g/d，血清锂水平（1.14±0.46）mmol/L，血肌酐水平（1.32±0.50）mg/dL。有2例出现急性肾损伤，其中1例患者年龄83岁，血肌酐从锂增强治疗前的0.82 mg/dL持续上升至治疗后1周的1.28 mg/dL，eGFR从70.93 mL/（min·1.73m2）持续下降至41.57 mL/（min·1.73m2），锂治疗剂量为1.25 g/d，监测到最高血清锂水平为1.52 mmol/L，超过毒性血清锂水平上限；另1例患者年龄80岁，血肌酐从锂增强治疗前的0.90 mg/dL持续上升至治疗后2周的2.93 mg/dL，eGFR从63.83 mL/（min·1.73m2）持续下降至15.48 mL/（min·1.73m2），其初始锂剂量为1.5 g/d，治疗5 d增加至1.75 g/d，监测到的最高血清锂水平为2.00 mmol/L，超过毒性血清锂水平上限。上述2例患者均出现恶心、头晕、震颤的锂中毒症状，经静脉补液治疗后完全康复，无需急性透析；其余3例患者未观察到明显的锂中毒症状。

图1 老年与非老年患者锂增强治疗过程中eGFR变化

2.3 影响锂增强治疗后肾功能变化的单因素分析 老年、女性、联用肾毒性药物、CCI得分高及血清锂水平高与锂增强治疗后肾功能变化有关（P＜0.05）。见表2。

表2 影响锂增强治疗后肾功能变化的单因素分析

2.4 影响锂增强治疗后肾功能变化的多因素分析 老年、女性、CCI得分高以及血清锂水平高是锂增强治疗后肾功能降低的独立影响因素（P＜0.05）。见表3。

表3 影响锂增强治疗后肾功能变化的多因素分析

3 讨论

既往研究均对锂的长期使用进行监测，但未报告锂增强治疗对肾功能的急性影响［13-14］。PAHWA等［15］研究表明，长期使用锂治疗与急性肾损伤或慢性肾脏病间无明确的关联，且继续锂治疗者与停药者的慢性肾脏病进展无明显差异。但一项Meta分析发现锂治疗患者肾损伤的风险是非锂治疗患者的2倍，且与锂治疗时间存在相关性，年龄越大肾损伤的风险越高［6］。本研究结果显示，两组eGFR均显著下降，表明锂增强治疗可对难治性抑郁障碍患者肾功能造成急性影响，且老年组患者基线以及之后几周的eGFR均比非老年组患者低，可能与肾功能储备会随着年龄增长而逐渐降低有关。老年组患者中有2例出现急性肾损伤，且均超过毒性血清锂水平上限，得益于及时发现并静脉补液治疗后完全康复。本研究结果表明，相对于非老年难治性抑郁障碍患者，老年患者采用锂增强治疗后肾功能更容易变化，且老年是锂增强治疗后肾功能降低的独立影响因素（P＜0.05）。REJ等［16］研究也发现应用锂治疗会增加老年人肾功能下降风险，可能与eGFR随着年龄的增长而自然下降以及肾脏补偿能力降低有关。本研究结果显示，相对于男性难治性抑郁障碍患者，女性患者采用锂增强治疗后肾功能更容易变化，且女性是锂增强治疗后肾功能降低的独立影响因素（P＜0.05），与HAYES等［17］研究结果一致。本研究中女性难治性抑郁障碍患者中位年龄为51岁，女性患者锂增强治疗后肾功能降低风险更大，可能与围绝经期或绝经期雌激素水平降低有关，心血管保护减少，更易导致血管内皮细胞损伤，而血管内皮细胞损伤又可诱发早期肾功能受损［18］。本研究显示，CCI得分高是锂增强治疗后肾功能降低的独立影响因素（P＜0.05），通过CCI可衡量患者合并症负担，各种基础疾病负担越重患者锂增强治疗期间更易对肾功能造成急性影响。

目前，锂增强治疗后肾功能下降是否主要发生在血清锂水平较高的患者中有待证实。有研究发现，1次血清锂水平＞1.00 mmol/L的事件就足以导致3个月内eGFR显著下降［19］。本研究结果发现，血清锂水平高是锂增强治疗后肾功能降低的独立影响因素，可能与锂本身的肾毒性有关，但目前对于血清锂水平与潜在肾脏不良事件的直接或间接机制尚未完全明确。本研究中，毒性血清锂水平分别为1.52 mmol/L、2.0 mmol/L的2例患者出现急性肾损伤，表明保持低但充足的血清锂水平对安全治疗至关重要。但由于锂的治疗窗口时间短，第1剂出现毒性血清锂水平的风险较高。本研究老年组中5例治疗期间血清锂水平高于治疗浓度，凸显缓慢调整锂治疗剂量的重要性。因监测频率较高，所有中毒患者均能迅速发现并立即治疗，并未造成更为严重后果。建议锂增强治疗后1～2周进行肾功能检测，特别是老年、女性、CCI得分高以及血清锂水平高的患者，需重点关注。

综上所述，老年、女性、CCI得分高以及血清锂水平高的难治性抑郁障碍患者在锂增强治疗期间发生急性肾功能损伤风险可能更高，建议临床医师在锂增强治疗期间密切关注符合上述特征的难治性抑郁障碍患者，加强用药及肾功能长期监测，并提供更早的干预，以降低锂增强治疗对肾功能的影响。