恶性肿瘤相关性高钙血症影响因素与中医证型分析

张硕，潘玉真，崔小天

1 辽宁中医药大学研究生学院 辽宁沈阳 110847

2 辽宁中医药大学附属医院 辽宁沈阳 110032

高钙血症是各种原因引起的血清总钙或离子钙高于正常水平的疾病[1]。临床表现有较大差异性，轻者仅有血钙水平升高，无明显症状，重者可有单个系统甚至多个系统症状，常危及生命，临床上因症状缺乏特异性而易出现误诊[2]。恶性肿瘤是高钙血症发生最常见的原因，其引起的高钙血症称为恶性肿瘤相关性高钙血症[3-4]。近年来，相关文献报道显示，恶性肿瘤患者高钙血症的发生率5%～30%[5]，几乎与所有恶性肿瘤亚型有关，在实体肿瘤中常见于肺癌、乳腺癌、肾癌[6]。为了解恶性肿瘤相关性高钙血症的影响因素，本次调查研究，回顾性分析了100例恶性肿瘤患者的临床数据资料，探究临床指标及中医辨证分型在恶性肿瘤相关性高钙血症患者中的临床实践意义。

资料与方法

1 入组标准

1.1 诊断标准 恶性肿瘤诊断标准以《常见恶性肿瘤诊疗规范》为参考，所有病例经过影像学检查或病理活检，确诊为恶性肿瘤。

血清校正钙浓度高于2.75mmol/L可确诊为高钙血症。校正钙（mmol/L）=血清钙测定值（mmol/L）+（40-实测白蛋白）×0.02（mmol/L）[7]。其中血清校正钙浓度在2.75～3.0mmol/L为轻度高钙血症。血清校正钙浓度在3.0～3.4mmol/L为中度高钙血症。血清校正钙3.75mmol/L以上为重度高钙血症。通过血清钙及血清白蛋白浓度，计算出校正钙。

中医证型的诊断，需参照《中医内科学》，同时根据多位主任医师的临证经验，详尽地分析临床资料，由两个及两个以上主任医师同时辨证确定证型，可分为①湿热下注型；②痰蒙神窍型；③肝郁脾虚型；④肝肾两虚型；⑤气阴两虚型。

1.2 纳入标准 ①经病理学、影像学或内窥镜诊断为恶性肿瘤；②血清校正钙浓度达到高钙血症诊断标准。

1.3 排除标准 ①收集资料前使用抗癫痫药物、维生素D、降钙素及双磷酸盐等能引起血钙变化的药物；②排除合并有肝硬化、肾上腺功能减退症、原发性甲状旁腺功能亢进症等影响钙代谢疾病。

2 一般资料

选择辽宁中医药大学附属医院住院部2020年1月－2022年6月的100例恶性肿瘤患者作为研究对象，收集了详细的临床资料，内容包括患者的性别、年龄、分期、症状、体征、完整的中医四诊资料、实验室指标。其中男62例，女38例。高钙组恶性肿瘤类型为肺癌18例，胃癌2例，结直肠癌6例，妇科恶性肿瘤 3例，乳腺癌2例，肝癌3例，泌尿系统恶性肿瘤4例，食管癌5例，其他恶性肿瘤7例。对照组与高钙组恶性肿瘤类型数目相同。高钙组患者在临床表现方面，5例患者以原发病症状为主，其余均有高钙血症累及的系统症状，35例患者（70.0%）出现骨骼系统症状，其占比最多；其次有25例（50%）出现不同程度消化系统症状，占比较多；21例（42.0%）出现神经肌肉系统症状，12例（24.0%）出现泌尿系统症状。

3 分组方法

将100例患者分为高钙组和对照组，50例恶性肿瘤相关性高钙血症患者为高钙组，50例恶性肿瘤非高钙血症患者为对照组。其中高钙组根据校正钙浓度分为轻度高钙组，中度高钙组及重度高钙组。将高钙组与对照组的性别、年龄、TNM分期、骨转移 、肺转移、血清白蛋白质量浓度、血清球蛋白质量浓度、肌酐浓度、血清磷浓度，血红蛋白质量浓度进行对比。

4 观察指标

观察指标包括性别、年龄、临床分期、临床症状、中医证型、血清钙浓度、血清白蛋白质量浓度、血清球蛋白质量浓度、肌酐浓度、血红蛋白，血清磷浓度。

5 统计学方法

应用SPSS 26.0统计学软件对数据进行分析，正态分布的数据用（±s）表示，应用t检验或单因素方差分析进行组间比较。非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距表示，应用秩和检验进行组间比较。用百分数表示计数资料，采用卡方检验或Fisher确切法进行组间比较。通过二元Logistic回归分析恶性肿瘤相关性高钙血症的独立影响因素，P＜0.05则差异具有统计学意义。

结果

高钙组和对照组在性别、年龄、血清磷浓度方面P＞0.05，差异无统计学意义，高钙组在TNM分期（Ⅲ+Ⅳ期）、有骨转移、有肺转移、血清球蛋白质量浓度、肌酐浓度方面高于对照组。高钙组在血清球蛋白质量浓度、血红蛋白质量浓度方面低于对照组，P＜0.05，差异具有统计学意义。见表1。

表1 高钙组与对照组一般情况与实验室指标比较

通过二元Logistic回归分析与高钙血症有相关性的变量因素，可得出肌酐浓度、血清白蛋白质量浓度是恶性肿瘤相关性高钙血症的独立影响因素，肌酐浓度正向影响血清钙浓度，影响系数为0.032，血清白蛋白质量浓度显著负向影响血清钙浓度，影响系数为-0.313。见表2。

表2 恶性肿瘤相关性高钙血症独立影响因素

通过Fisher确切法对恶性肿瘤相关性高钙血症的中医证型对高钙严重程度的影响进行相关性的研究分析，P＜0.05，表示中医证型与高钙严重程度有相关性，其中痰蒙神窍型高钙程度最重。见表3。

表3 中医证型与高钙程度相关性

讨论

恶性肿瘤患者后期，常会出现各种并发症，高钙血症发生概率较高。钙是人体中含量最大的微量元素，约99%的钙存在于骨骼组织，小部分存在于细胞内与细胞外的液体中，虽然血液中的钙离子含量少，但其参与骨代谢、肌肉的收缩、腺体的分泌等重要功能，对机体有重要影响[8]。高钙血症有多种临床表现，为非特异性，与病因无相关性，血钙的绝对升高程度和升高速度与症状密切相关。发病早期往往无明显症状，需通过实验室检查来诊断。若血钙浓度升高速度过快，可导致厌食、恶心、呕吐、便秘、腹痛、急性胰腺炎、消化性溃疡等消化系统症状，嗜睡、疲乏、意识模糊、头痛、昏迷、认知功能障碍等神经系统症状，焦虑、抑郁等精神类症状，QT间期缩短、心律失常、高血压等心血管系统症状，骨质破坏、骨痛、关节痛、骨质疏松等骨骼系统症状[9]。

传统对高钙血症的诊断，往往以血清总钙作为标准。血清中钙以离子钙和结合钙形式存在，临床检查测定的是与血清白蛋白结合的钙，这导致钙水平会被血清中白蛋白影响，发生变化。若白蛋白水平较高，会表现出假性高钙血症，若白蛋白减少，则会出现假阴性[10]。因此对于高钙血症的诊断，应用校正之后的血清游离钙数值更具准确性。

本研究分析了影响血钙的相关因素，结果显示，血清钙浓度与TNM分期、有骨转移、有肺转移、血清白蛋白质量浓度、血清球蛋白质量浓度、肌酐浓度、血红蛋白质量浓度方面有相关性。其中独立影响因素肌酐浓度正向影响血清钙浓度，血清白蛋白质量浓度显著负向影响血清钙浓度。血清球蛋白正向影响血清钙浓度及血清白蛋白负向影响血清钙浓度的机制可能为： 钙主要以离子钙和结合钙的形式存在，二者处于动态平衡。只有离子钙有生理作用，大部分结合钙由白蛋白携带，可以推测血清白蛋白浓度及血清球蛋白的浓度变化可使结合钙含量发生改变，进而影响游离钙水平[11]。恶性肿瘤有骨转移，可能会发生破骨性骨溶解。大量骨质被破坏，骨组织释放大量钙进入细胞外液，超过了肾和肠清除钙的能力，会导致血钙升高[12]。同时原发肿瘤会影响对骨、肾脏、胃肠道等器官的体液因子分泌，破坏体内钙离子的动态平衡。两个机制联合发挥作用，促进高钙血症的发生[13]。本研究中，肌酐浓度正向影响血清钙浓度，肌酐浓度升高往往提示肾功能的损害，可见高钙血症和肾脏损害有一定关联。患者血钙增长会使肾脏受损，钙离子在肾小管的排泄减少使血钙进一步升高，形成恶性循环。据国内外文献显示，高血钙与肾脏损害关系的机制可能如下所述：①高浓度血钙破坏了肾小管、集合管的功能，降低了肾小管浓缩功能[14]；②血液中的钙离子会导致肾血管收缩增强，肾灌注量下降，使肾小球滤过率减少；③钙离子沉积于肾小管细胞和间质中，形成结晶或或结石，导致炎性反应从而损伤肾脏，还可使肾小管发生萎缩及间质纤维化[15]。因此，需密切关注恶性肿瘤肾功能不全的患者，及时防治其高钙血症的发生。

高钙血症为肿瘤内科急症，延误治疗对骨骼系统、消化系统、心血管系统、神经系统等人体各个方面产生严重危害，甚至导致死亡，需尽快、尽早处理。高钙血症的治疗原则是在控制和治疗原发病的基础上，进行降钙治疗。患者若无症状或症状较轻，且为轻度高钙血症患者，一般不进行降钙治疗，主要对因治疗；对于症状明显的中度高钙血症患者或重度高钙血症及有明显症状的，必须立即进行降钙治疗；对于无明显症状的中度高钙血症患者，应根据病因及病情采取合理治疗措施[16-18]。治疗方法包括扩容、抑制骨吸收、利尿、血液透析等方面。其中最基本的治疗为扩容与利尿，在此基础上使用降钙药物治疗。常用的降钙药物有双膦酸盐、降钙素及糖皮质激素，其中静脉使用双磷酸盐是迄今为止最有效的治疗方法。双膦酸盐机制为抑制破骨细胞前体的分化，诱导破骨细胞凋亡并刺激成骨细胞释放破骨细胞抑制因子[19]。包括帕米膦酸二钠、伊班膦酸钠和唑来膦酸钠。后两种为三代双膦酸盐，疗效更好，肾损害更轻。降钙素可直接抑制破骨细胞骨吸收，同时能减少肾小管钙的重吸收，增加尿钙排泄。降钙素起效快，能迅速降血钙，对急性高钙血症患者意义重大[20]。糖皮质激素可阻止破骨细胞激活因子引起的骨重吸收，增加尿中钙的排泄，减少钙的吸收。以上疗法效果不佳及发生高钙危象时可选择血液透析。唑来磷酸治疗无效的高钙血症患者或者因重度肾损害而禁用双磷酸盐药物的患者可使用地诺单抗。

由于恶性肿瘤相关性高钙血症患者大多数有全身多处脏器转移，因此有专家提出可将高钙血症的发生做为判断恶性肿瘤患者预后的一个重要指标。通过本研究对恶性肿瘤相关性高钙血症患者临床资料的分析，提示有必要对恶性肿瘤晚期患者定期进行电解质的复查，以便早期识别高钙血症。若出现高钙血症，往往提示预后不良，应积极给予治疗，尽可能延长患者生存期，提高患者生活质量。由于本研究的样本含量较小，可能会导致统计分析结果存在误差，今后将扩大样本量继续深入探索。