补元聪脑汤联合吡拉西坦对老年痴呆患者血脑屏障、认知功能及血清IGF-1、Aβ的影响

刘正，赵莉，孙天福

1 新郑市公立人民医院 河南郑州 451150

2 河南中医药大学第一附属医院 河南郑州 450000

老年痴呆（Alzheimer disease，AD）是一种进展性退行性神经系统疾病，主要表现为认知功能、精神行为障碍等，对患者日常生活造成严重影响[1]。吡拉西坦属于γ-氨基丁酸衍生物，具有增强神经兴奋传导、改善脑代谢、修复脑神经等作用，已被广泛用于AD治疗[2]。目前，临床提倡中西医联合治疗，中医将AD归属于“健忘、呆病”等范畴，认为肾虚血瘀是其根本病机，应遵循健肾益脾、开窍凝神、活血化瘀的治疗原则[3]。补元聪脑汤是由丹参、何首乌、石菖蒲、川芎、法半夏、肉苁蓉等中药材组成，具有安神宁心、补肝益肾、行气活血、宣气通窍之功效[4]。研究发现，AD患者多伴有β淀粉样蛋白（Aβ）跨屏障转运异常、血脑屏障损伤[5]。但临床关于补元聪脑汤联合吡拉西坦对AD患者血脑屏障、认知功能、血清IGF-1、Aβ的影响研究尚少。鉴于此，本研究选取该院196例肾虚血瘀型AD患者，旨在探讨补元聪脑汤联合吡拉西坦的疗效及对血脑屏障、血清IGF-1、Aβ的影响，研究其治疗的作用机理。现报道如下。

资料与方法

1 入组标准

1.1 纳入标准 符合AD临床诊断标准[6]；经神经心理学检查确诊；年龄60～80岁；简易智能精神状态检查量表（MMSE）评分≤24分；患者家属签署知情同意书。符合《中药新药临床研究指导原则》[7]中肾虚血瘀辨证标准；主症为智力减退、倦怠思卧、言语颠倒、反应迟钝等；次症为大小便失禁、呆钝少言、四肢发凉等；舌脉象为舌质暗淡、有瘀斑、脉涩或细弱无力。

1.2 排除标准 合并严重认知功能缺损，包括失语、失用、失认、抽象思维损害等；合并严重器质性疾病者；合并癫痫、抑郁症、帕金森、精神分裂症或既往因脑伤丧失意识者；近期2周内服用抗精神药物者；对吡拉西坦过敏或对补元聪脑汤中药成分过敏者。

1.3 剔除、脱落标准 受试中属于自然脱落，且无任何可利用数据者；受试中发生严重不良反应及并发症者；受试中患者未按疗程服药、中途自行放弃者。

1.4 中止试验标准 服药过程出现严重不适者；受试中出现药物疗效差、无效，不具备临床意义；药品监督管理部门因某些原因中止试验或申办者要求停止试验；受试中发现制定试验方案难以评价疗效或使用过程中发生重大偏差，难以评价药物效应。

2 一般资料

采用SPSS22.0统计软件中随机数字表将我院2020年3月—2023年3月收治的肾虚血瘀型AD患者196例，按1：1随机分组为观察组（n=98）、对照组（n=98）。观察组男51例，女47例；年龄61～80岁，平均年龄（70.23±2.94）岁；病程2～7年，平均病程（4.55±0.52）年；临床痴呆评定量表（CDR）分级：轻度46例，中度27例，重度25例；文化程度：小学45例，初中22例，高中20例，大专及以上11例。对照组男48例，女50例；年龄60～79岁，平均年龄（69.65±3.10）岁；病程2～6年，平均病程（4.43±0.49）年；CDR分级：轻度44例，中度31例，重度23例；文化程度：小学47例，初中21例，高中23例，大专及以上7例。本研究经该院伦理委员会审核批准。2组一般资料均衡可比。

3 方法

2组均予以血糖、血脂、血压控制及抗凝等基础治疗。

3.1 对照组 在基础治疗上给予吡拉西坦片（黑龙江亿达鸿药业，国药准字：H23022020）治疗，0.8 g/次，口服，3次/d，4周/疗程。

3.2 观察组 在对照组基础上给予补元聪脑汤治疗，组方为炙甘草10g，丹参15g，石菖蒲15g，何首乌15g，黄芪20g，郁金10g，枸杞子15g，肉苁蓉15g，益智仁15g，川芎15g，补骨脂15g，法半夏10g，水蛭1g。方法：取500mL凉水浸泡4h，煎煮取汁250mL/剂，1剂/d，分早晚2次温服，4周/疗程。2组均持续治疗3个疗程。2组治疗期间禁止使用其他改善智力、抗精神治疗药物，并叮嘱患者注意充足睡眠、调节情志、禁烟戒酒、饮食清淡等。

4 观察指标

4.1 中医证候积分 治疗前、治疗3个月后对2组主症（智力减退、倦怠思卧、言语颠倒）、次症（四肢发凉、呆钝少言）严重程度进行评分，评分标准：主症为0分（无），2分（轻），4分（中），6分（重）；次症为0分（无），1分（轻），2分（中），3分（重），得分越高，症状越严重。

4.2 认知功能指标 治疗前、治疗3个月后采用MMSE评分、AD评定量表-认知次级量表（ADASCog）[9]评分评估2组痴呆、认知功能障碍的严重程度。MMSE评分：包括定向力、运用能力、计算力、记忆力、视空间、语言能力、地点、时间等方面，共30个项目，评分为0～30分，分数越低，认知受损、痴呆症状越严重。痴呆程度分级为MMSE评分≥21分（轻）、10分≤MMSE评分≤20（中）、MMSE评分＜10分（重）。ADAS-Cog评分[10]：包括记忆、注意、语言、定向、视空间、理解、操作能力等，共12个项目，评分为0～75分，分数越高，认知受损越严重。

4.3 血脑屏障相关指标 治疗前、治疗3个月后采集2组空腹静脉血、脑脊液各2 mL，用速率散射比浊法分别检测血清、脑脊液中白蛋白（ALB）水平，并计算脑脊液ALB/血清ALB比值（QALB）。

4.4 生化因子指标 治疗前、治疗3个月后采集2组空腹静脉血3 ml，离心（半径8 cm，速率3000 r/min，时间10 min）处理后，取上层血液置于-80℃冰箱待检；用放射免疫分析法检测β淀粉样蛋白（Aβ）；用酶联免疫吸附试验法检测胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平。

4.5 不良反应 治疗前、治疗3个月后2组大便、尿等常规化验均未发现与治疗相关的异常改变，且治疗期间均未出现明显不良反应。

5 统计学分析

以SPSS22.0分析，计数资料以n（%）表示，行χ2检验，计量资料以（±s）表示，行t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

疗效观察

1 疗效评估标准

参照《中药新药临床研究指导原则》[7]、MMSE指数[8]拟定疗效评定标准：肢体困重、倦怠乏力等症状基本消失，MMSE指数≥85%为临床控制；症状显著缓解，50%≤MMSE指数＜85%为显效；症状有所缓解，20%≤MMSE指数＜50%为有效；症状无明显改善，MMSE指数＜20%或病情恶化为无效。MMSE指数=（治疗3个月后积分-治疗前积分）/治疗前积分×100%。

2 结果

2.1 2组疗效比较 观察组有效率（91.84%）高于对照组（75.51%），差异有统计学意义（X2=9.561，P=0.002）。见表1。

表1 2组疗效比较

2.2 2组中医证候积分比较 与治疗前相比，治疗3个月后2组中医证候积分均有下降，其中观察组更为显著（P＜0.05）。见表2。

表2 2组中医症候积分比较（±s）

表2 2组中医症候积分比较（±s）

组别例数智力减退倦怠思卧言语颠倒四肢发凉呆钝少言治疗前治疗3个月后治疗前治疗3个月后治疗前治疗3个月后治疗前治疗3个月后治疗前治疗3个月后观察组983.53±0.681.45±0.324.12±0.531.08±0.413.19±0.311.21±0.451.78±0.360.97±0.311.82±0.340.56±0.33对照组983.49±0.711.61±0.304.25±0.511.23±0.423.24±0.331.34±0.411.81±0.341.12±0.301.91±0.320.88±0.32 t 0.403-3.611-1.750-2.530-1.093-2.114-0.600-3.442-1.908-6.891 P 0.688＜0.0010.0820.0120.2760.0360.5490.0010.058＜0.001

2.3 2组认知功能指标比较 与对照组相比，治疗3个月后观察组MMSE评分较高，ADAS-Cog评分较低（P＜0.05）。见表3。

表3 2组认知功能指标比较（±s）

表3 2组认知功能指标比较（±s）

组别例数MMSE评分ADAS-Cog评分治疗前治疗3个月后治疗前治疗3个月后观察组9812.95±1.2820.21±3.2527.42±8.1519.15±7.31对照组9813.03±1.3019.25±3.0828.78±9.2021.54±7.52 t-0.4342.122-1.095-2.256 P 0.6650.0350.2750.025

2.4 2组血脑屏障相关指标比较 与对照组相比，治疗3个月后观察组血清ALB、脑脊液ALB、QALB水平均低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 2组血脑屏障相关指标比较（±s）

表4 2组血脑屏障相关指标比较（±s）

组别例数血清ALB/g·L-1脑脊液ALB/g·L-1QALB/×10-3治疗前治疗3个月后治疗前治疗3个月后治疗前治疗3个月后观察组9845.26±5.1343.72±4.850.77±0.140.46±0.0916.72±4.389.56±2.45对照组9845.75±5.1545.31±5.020.75±0.160.56±0.1316.78±5.4312.25±4.45 t-0.667-2.2550.931-6.261-0.085-5.242 P 0.5050.0250.353＜0.0010.932＜0.001

2.5 2组生化因子指标比较 与治疗前相比，治疗3个月后2组IGF-1水平均有上升，Aβ水平均有下降，其中观察组更为显著（P＜0.05）。见表5。

表5 2组生化因子指标比较（±s）

表5 2组生化因子指标比较（±s）

组别例数IGF-1/μg·ml-1Aβ/ng·L-1治疗前治疗3个月后治疗前治疗3个月后观察组98154.61±16.55175.13±15.2686.53±10.3865.42±6.54对照组98154.52±15.47170.26±16.2087.16±10.1872.45±6.41 t 0.0392.166-0.429-7.600 P 0.9690.0320.668＜0.001

讨论

AD是临床常见中枢神经系统疾病，好发于中老年人群。据统计，65岁以上人群AD患病率逐年递增约5%～7%，已成为威胁人类健康的第四大杀手[11]。目前，AD病机复杂迄今未明，临床尚无特效药，而中医强调整体观念，重视辨证论治，于AD治疗方面独具优势。

中医学理论认为，其病位在脑，与五脏功能失调密切相关，病机为肾虚血瘀[12]。《医方集解》曰：“人之精神……藏于肾，肾精不足……迷惑善忘”；《灵枢·本神》中记载：“脾藏营……脾气虚……五脏不安”；气虚则血行无力导致气滞血瘀，而血瘀可导致气血不能上行于脑窍，脑窍失养则智能减退，最终引发AD。可见五脏功能失调可引起AD发病，其中肾虚为病机关键所在，肾气不足、气血亏损为其治疗之根本，瘀血内阻为其治疗之标，属于本虚标实之证。因此，以补肾健脾、化浊开窍、活血化瘀为基本治疗之法。本研究采用补元聪脑汤、吡拉西坦联合治疗AD患者发现，观察组有效率高于对照组，治疗3个月后中医证候积分、ADAS-Cog评分均低于对照组、MMSE评分高于对照组，表明联合治疗可有效改善临床症状、认知功能。原因在于：①补元聪脑汤紧扣肾虚血瘀病机，方中枸杞子可滋肝补肾；何首乌可补肝益肾；肉苁蓉可补肾壮阳、调和气血；补骨脂可温脾止泻、补肾助阳，上述四种药材配合使用可增强健脾益肾之功效；石菖蒲具有宣气通窍、化浊祛痰之效；丹参能祛瘀止痛、安神宁心；川芎起行气活血、安神止痛的作用；黄芪可行气化瘀、祛痰降浊；水蛭能破血逐淤，上述药材合用可增强活血化瘀的功效，全方合用共奏补肾健脾、活血化瘀之功[13]。②同时现代药理研究表明，丹参中丹酚酸能通过加速蛋白磷酸化，抑制神经细胞凋亡，同时丹参多酚酸盐具有扩张血管、促进血液循环的作用；何首乌具有增强免疫力、抗动脉粥样硬化、延缓衰老等作用，可通过调节5-羟色胺、去甲肾上腺素水平，延缓大脑衰老；石菖蒲中挥发油能有效减轻脑缺血再灌注对神经元的损伤，保护脑组织；同时其石菖蒲水提醇沉液能有效改善痴呆大鼠学习记忆；炙甘草含有甘草酸，能有效抑制肝细胞内胆固醇过度合成，利于保护肝脏健康[14-15]。③吡拉西坦具有改善脑代谢、促进神经传导兴奋、增强记忆力等作用，可以此改善记忆力减退、轻中度脑功能障碍。王孝生等[16]研究证实，联合吡拉西坦治疗能有效改善认知功能障碍，利于提高患者生活质量。因此，补元聪脑汤、吡拉西坦联合治疗AD患者能达到增强疗效、改善认知功能的效果。

有研究表明，Aβ过度沉积是AD最为关键的致病因素，与认知功能障碍呈正相关，而IGF-1可加速清除Aβ，减少神经元细胞损伤、凋亡[17]。本研究结果显示，治疗3个月后，观察组血清ALB、脑脊液ALB、QALB、Aβ水平均低于对照组，IGF-1水平高于对照组（P＜0.05），提示联合治疗可有效减少血脑屏障损伤，减轻神经细胞损伤、凋亡，利于改善认知功能。分析原因：①一方面考虑与吡拉西坦药理作用有关。Aβ过度沉积可引发细胞内酸碱失衡形成老年斑，导致AD发病，且神经毒性较强会加重患者记忆能力、神经退行性[18]。而吡拉西坦可通过促进三磷酸腺苷转化，减少脑组织坏死，改善缺氧导致的记忆力减退等症状。IGF-1对神经细胞具有保护作用，能通过抑制GSK-3β活性，减少神经毒性tau磷酸化，雷俊娜等[19]研究证实，联合吡拉西坦治疗能有效提高IGF-1水平，改善患者认知功能。②另一方面考虑与血脑屏障得以改善有关。血脑屏障的作用为阻止血液中神经毒性物质入侵中枢神经系统及转运脑部有害物质于血液中。而Aβ可经酶促反应降解、神经质细胞吞噬、脑脊液再吸收进入血管中，进而通过血脑屏障被转运、清除[20]。此外，补元聪脑汤中富含多种有效成分，可通过多途径发挥治疗作用，如黄芪多糖，可通过上调低密度脂蛋白受体相关蛋白1，促进Aβ转运，以此降低Aβ对中枢神经元的损伤。

综上所述，补元聪脑汤联合吡拉西坦治疗AD患者疗效显著，可有效减少血脑屏障损伤、神经细胞损伤及凋亡，改善认知功能，且安全性较高。