COPD合并肺源性心脏病患者血清ICOS、ICOSL水平变化及临床意义

钱王燕,虞鸣娟,陈访,李妍妍,张赛,葛小宁,陈润祥

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是肺源性心脏病(pulmonary heart disease,PHD)的主要病因,随着COPD急性加重,心血管功能障碍愈明显[1]。研究认为PHD是对肺动脉高压的不适应反应,COPD介导的慢性缺氧和内皮功能障碍可促使肺动脉远端血管收缩和重构,肺血管阻力增加,右心衰竭和死亡[2]。诱导性共刺激分子(inducible costimulator,ICOS)是CD28共刺激分子家族的第3个成员,诱导性共刺激分子配体(inducible costimulator-ligand,ICOSL)是ICOS的配体,ICOS/ICOSL通路促进T细胞活化和效应反应[3]。研究显示肺动脉高压患者血清ICOS、ICOSL水平显著增高[4],ICOS/ICOSL通路可能参与肺动脉病变过程。本研究拟检测COPD患者血清ICOS、ICOSL水平,分析其与PHD的关系,旨在明确ICOS、ICOSL是否可作为检测COPD患者PHD的潜在生物标志物,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2020年6月—2023年2月上海交通大学医学院苏州九龙医院心内科收治COPD患者172例,根据是否合并PHD将患者分为合并PHD组(82例)和COPD组(90例)。合并PHD组:男51例,女31例,年龄56～77(65.02±7.02)岁;体质量指数22～26(24.71±1.05)kg/m2;吸烟史53例,饮酒史41例;COPD病程3～9(6.24±1.74)年;基础疾病:高血压50例,糖尿病46例,高脂血症41例。COPD组:男59例,女31例,年龄58～76(65.62±6.27)岁;体质量指数23～27(24.86±1.21)kg/m2;吸烟史59例,饮酒史49例;COPD病程4～10(6.51±1.85)年;基础疾病:高血压56例,糖尿病49例,高脂血症45例。2组性别、年龄、体质量指数、吸烟史、饮酒史、COPD病程、基础疾病比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究已经获得医院伦理委员会批准(伦审〔2020〕32号),患者或家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 PHD诊断标准参考《内科学》中相关诊断标准[5]。(1)纳入标准:①符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》诊断标准[6];②年龄18岁以上。(2)排除标准:①闭塞性细支气管炎、肺结核、肺间质纤维化、支气管扩张、支气管哮喘患者;②先天性心脏病、冠心病、瓣膜性心脏病和心肌病;肺动脉高压、左心疾病、慢性血栓栓塞和其他引起肺动脉高压的疾病;③肺动脉瓣或右室流出道的狭窄;④合并血液病、肝病、肾病和肿瘤的患者。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 肺动脉高压、心功能分级评估标准:患者平卧,以EPIQ7C超声诊断仪(荷兰飞利浦公司),X5-1 探头频率为2.5～4.0 MHz,脉冲多普勒或连续多普勒测量三尖瓣反流速度,根据多普勒公式获得右房与右室间收缩期最大压力差(跨瓣压差),跨瓣压差+右房压=心脏超声测量肺动脉收缩压(PASP) 。根据PASP将PHD患者分为轻度亚组(30～50 mmHg,21例)、中度亚组(51～70 mmHg,37例)和重度亚组(≥71 mmHg,24例)[7]。根据NYHA分级[8]将PHD患者分为Ⅰ～Ⅱ级亚组(44例)、Ⅲ～Ⅳ级亚组(38例)。

1.3.2 血清ICOS、ICOSL检测:COPD患者入组后次日晨均采集静脉血3 ml注入真空试管,室温下静置约60 min,取上层液离心留取上清液-80℃保存。以VarioskanLUX酶标仪(美国赛默飞公司),采用酶联免疫吸附试验检测血清ICOS、ICOSL水平,ICOS试剂盒购自上海信裕生物科技有限公司,ICOSL试剂盒购自上海抚生实业有限公司。

2 结 果

2.1 2组血清ICOS、ICOSL水平比较 合并PHD组血清ICOS、ICOSL水平高于COPD组(P<0.01),见表1。

表1 合并PHD组、COPD组血清ICOS、ICOSL水平比较

2.2 不同肺动脉高压程度PHD患者血清ICOS、ICOSL水平比较 血清ICOS、ICOSL、PASP水平比较,重度亚组>中度亚组>轻度亚组(P均<0.01), 见表2。

表2 不同肺动脉高压程度PHD患者血清ICOS、ICOSL水平及PASP比较

2.3 不同心功能分级PHD患者血清ICOS、ICOSL水平比较 血清ICOS、ICOSL水平比较,Ⅲ～Ⅳ级亚组均高于Ⅰ～Ⅱ级亚组(P<0.01),见表3。

表3 不同心功能分级PHD患者血清ICOS、ICOSL水平比较

2.4 血清ICOS、ICOSL水平与PASP、NYHA分级的相关性 PHD患者血清ICOS、ICOSL水平与PASP、NYHA分级均呈正相关(P<0.01),见表4。

表4 PHD患者血清ICOS、ICOSL水平与PASP、NYHA分级的相关性

2.5 血清ICOS、ICOSL诊断COPD患者合并PHD的价值分析 绘制ICOS、ICOSL诊断COPD患者合并PHD的价值ROC曲线,并计算曲线下面积(AUC),结果显示:血清ICOS、ICOSL及二者联合诊断COPD患者合并PHD价值的AUC分别为0.780、0.723、0.926,二者联合优于各自单独预测效能(Z=4.021、5.194,P均<0.001),见表5和图1。

图1 血清ICOS、ICOSL诊断COPD患者合并PHD的ROC图

表5 血清ICOS、ICOSL诊断COPD患者合并PHD的效能

3 讨 论

目前的研究结果显示COPD是PHD的主要病因,约占87%[9],肺动脉高压是COPD演变为PHD的关键因素,持续的慢性缺氧引起内皮型一氧化氮合酶和前列环素合酶表达下调,内皮素-1合成增加,导致肺血管异常收缩和肺动脉高压,长期肺动脉高压影响下肺动脉平滑肌增生,纤维肌内膜增厚,发生肺血管重塑,肺血管阻力增加,继而引起右心室代偿性肥厚和扩张,随着病情的发展右心室逐渐发生失代偿,最终引起PHD[10]。研究显示免疫炎性反应可驱动内皮损伤、血管张力调节受损和增殖性血管病变,与肺动脉高压密切相关[11],肺动脉高压患者和动物模型肺血管均可观察到不同程度的血管周围炎性细胞浸润,包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞和肥大细胞,肺动脉高压患者外周血中也可检测到炎性细胞因子水平升高,表明免疫炎性反应可能参与肺动脉高压的病理过程[12]。

ICOS是一种T细胞受体,在T细胞活化后表达上调,与其配体ICOSL结合调节免疫反应,对T细胞增殖分化、细胞因子的产生和T细胞依赖的B细胞反应至关重要[13]。在T细胞增殖分化方面,ICOS介导T细胞共刺激导致效应细胞因子如IL-4和IL-10的产生,也可小幅度刺激IL-2、干扰素(IFN)-γ和肿瘤坏死因子(TNF)-α的产生,在辅助性T细胞(Th)2应答中发挥比Th1应答更重要的作用。ICOS还影响滤泡辅助性T细胞、Th17细胞和调节性T细胞的扩增,阻断ICOS可抑制Th17分化,减轻炎性反应[14]。ICOSL作为ICOS的配体,广泛表达于树突细胞、巨噬细胞、B淋巴细胞、成纤维细胞、上皮细胞和血管内皮细胞等多种类型细胞中,在抗原应答过程中诱导和传递ICOS介导的T细胞共刺激信号,增强细胞因子IL-10和IL-23分泌、Ⅰ类MHC的抗原交叉呈递、树突细胞与内皮细胞的黏附以及趋化因子的迁移功能,还可促使内皮细胞与多形核白细胞之间黏附[13]。

本研究发现合并PHD组血清ICOS、ICOSL水平增高,且随着肺动脉高压和心功能分级的增加而增加,表明两者可能也参与COPD向PHD的进展过程。ICOS、ICOSL表达改变可导致免疫功能障碍,与自身免疫性疾病、恶性肿瘤、肝肺疾病等有关,研究显示多发性骨髓瘤患者外周血中sICOS和sICOSL水平升高,并且与肿瘤负荷增加,Durie-Salmon晚分期,总生存率低下相关[15]。在哮喘小鼠模型中,先天淋巴样细胞(ILC2)表面表达的ICOSL与调节性T细胞(Treg)表面表达的ICOS相互结合和作用调节Treg-ILC2间平衡,ICOS过表达可促使ILC2活化,诱导Th2型免疫反应和哮喘[16]。CD8+T淋巴细胞通过ICOS/ICOSL介导的信号传导,修复急性肝损伤组织,促使肝脏愈合[17]。ICOS/ICOSL免疫调节轴还参与肺结节病的活动和消退过程,与健康人群相比,肺结节病患者外周血单核细胞中ICOSL表达显著升高[18]。ICOS、ICOSL参与COPD合并肺源性心脏病的机制尚不清楚,推测ICOS/ICOSL轴激活可能通过促使肺动脉高压导致COPD患者发生PHD。首先,ICOS过表达导致促炎(IFN-γ、IL-17)和促纤维化(IL-4)细胞因子合成,引起成纤维细胞活化增殖和细胞外基质合成增加[19-20],导致肺血管纤维化和重塑,促使肺动脉高压形成。其次,表达ICOS的T细胞直接与表达ICOSL的内皮细胞相互作用,促使血管炎性细胞浸润,引起血管内皮损伤和功能障碍,另外在氧化和炎性反应等应激刺激下ICOS/ICOSL通路被激活,上调内皮细胞上ICOS、ICOSL表达,从而引起T细胞炎性反应和血管内皮功能障碍[21],继而发生血管张力调节受损和增殖性血管病变,并最终发展为肺动脉高压和PHD。

ROC曲线分析显示血清ICOS、ICOSL对于诊断COPD发生PHD具有较高的价值,表明检测血清ICOS、ICOSL水平可鉴别COPD合并PHD的风险,联合ICOS、ICOSL后诊断效能明显提高,提示临床可通过检测血清ICOS、ICOSL的变化识别PHD高危患者。

综上所述,COPD合并PHD患者血清ICOS、ICOSL水平显著增高,且与肺动脉高压以及心功能分级增加有关,联合检测血清ICOS、ICOSL水平可评估COPD患者肺动脉高压严重程度和心功能减退情况,识别COPD患者发生PHD风险。ICOS、ICOSL可能在PHD的发展中具有致病作用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

钱王燕:设计研究方案,实施研究过程,论文撰写;虞鸣娟:提出研究思路,论文审核;陈访:实施研究过程,资料搜集整理;李妍妍:实施研究过程,参与撰写;张赛:进行统计学分析;葛小宁:实施研究过程,数据分析整理;陈润祥:论文修改