卡瑞利珠单抗联合射频消融术治疗肝硬化肝癌患者的临床疗效及安全性

邸亮,阿卜力皮孜·阿卜力克木,郭庆良,赵晓飞,丁兢

肝细胞癌常于肝炎、肝硬化的基础上发生,许多患者在确诊时已达局部晚期或出现远处转移[1]。与化疗、靶向疗法不同,肿瘤免疫治疗可作用于免疫系统干预肿瘤细胞生长,并在一些患者中产生持久的免疫响应以增强机体的免疫反应[2]。随着微创手术的普及,超声引导下射频消融在治疗肝癌方面已经得到广泛应用[3]。尽管如此,许多原发性肝癌患者需要进行二次手术,预后往往也较差[4]。因此,对于合并肝硬化的原发性肝癌来说,选择适当的辅助治疗方案非常重要。卡瑞利珠单抗作为国内独立研发的基于程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)的免疫检查点抑制剂(immune check point inhibitors,ICIs),其在肝细胞癌患者中具有一定的临床疗效[5-6]。但关于卡瑞利珠单抗作为新辅助化疗方案在合并肝硬化的肝癌患者中的疗效尚缺乏临床数据支撑。基于此,现观察卡瑞利珠单抗联合射频消融术治疗肝硬化肝癌患者的临床疗效及安全性,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入2022年1月—2023年2月首都医科大学附属北京佑安医院普外中心收治肝硬化原发性肝癌患者90例作为研究对象,以随机数字表法分为观察组(n=45)和对照组(n=45)。2组患者性别、年龄、肝硬化病程、住院时间、高血压病史、糖尿病史、饮酒史、肝癌家族史、Child-Pugh肝功能分级等比较差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。本研究已经获得医院伦理委员会批准(2022-006),患者或家属知情同意并签署知情同意书。

表1 对照组、观察组肝癌患者临床资料比较

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准:①符合《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》中原发性肝细胞癌的诊断标准[7];②符合《中国肝硬化临床诊治共识意见》中肝硬化的临床诊断标准[8];③符合《肝癌射频消融治疗规范的专家共识》中肝癌射频消融治疗的临床指征[9];④患者均接受腹部CT、PET-CT等影像学检查及肝脏病理活检。(2)排除标准:①对化疗药物过敏或为过敏体质者;②入院治疗前合并急性感染性疾病或脓毒血症者;③合并冠心病、心律失常等严重心血管疾病者;④合并脑梗死、脑出血或中枢神经系统病变者;⑤患者依从性较差,无法配合治疗或无法进行随访。

1.3 治疗方法 患者均常规接受射频消融术治疗。对于直径>4.0 cm的瘤体需进行反复消融操作以提高消融效果,进针部位应选择靠近原消融点的位置,消融范围需超过瘤体边缘0.5 cm以上。术后给予患者保肝、抗炎治疗并严密监测生命体征及术后并发症。观察组患者在射频消融治疗前2周接受卡瑞利珠单抗(江苏恒瑞医药有限公司生产,规格200 mg/瓶)3 mg/kg静脉注射,于术后1周再次静脉注射,之后每3周进行1次静脉注射,直至疾病进展或出现不可耐受的药物毒性反应。患者治疗2个月后随访。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 肝功能指标检测:于入院时及治疗结束后收集患者外周静脉血5 ml并分离留取上层血清,通过临床全自动生化分析仪(济南童鑫生物科技有限公司,型号 BK-1200)测定血清总胆红素(TB)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天冬氨酸氨基转移酶(AST)水平。

1.4.2 肿瘤标志物检测:上述血清以酶联免疫吸附法测定甲胎蛋白(AFP)、糖蛋白抗原199(CA199)及肝癌高表达基因10(PEG10)水平。试剂盒均购自上海抚生实业有限公司,货号A098660、A09747、A09345。在多功能酶标仪(山东云唐智能科技有限公司,型号YP-96A)中检测并计算各肿瘤标志物的血清浓度。

1.4.3 细胞免疫指标检测:上述血清以临床流式细胞分析仪(杭州谱育科技发展有限公司,型号 MSFLO)测定CD4+T细胞比例、CD8+T细胞比例及CD4+/CD8+比值的变化。其中CD4流式抗体和CD8流式抗体均购自深圳豪地华拓生物科技有限公司,货号HT1610045、HT1610065。

1.4.4 统计不良事件发生率:住院治疗期间统计患者出现的主要不良事件及发生率,包括休克、便血、发热、皮疹、甲状腺功能损伤等。

1.5 临床疗效评价 结合实体肿瘤改良反应评估标准[10]、患者肝功能指标及腹部CT检查结果对患者肝癌病灶进行疗效评估,CT提示肿瘤病灶完全消失,患者肝功能恢复至正常范围内,临床症状完全缓解判定为显效;CT提示肿瘤病灶完全消失,患者肝功能较治疗前显著改善,临床症状基本缓解判定为有效;CT提示肝内存在新发肿瘤病灶,患者肝功能无明显改善,临床症状无明显变化判定为无效。临床总有效率=显效率+有效率。

2 结 果

2.1 2组治疗总有效率比较 观察组患者治疗总有效率为91.11%,高于对照组的84.44%,但2组比较差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 对照组、观察组肝癌患者治疗总有效率比较 [例(%)]

2.2 2组治疗前后肝功能指标比较 治疗前2组患者血清TB、ALT及AST水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗2个月后2组TB、ALT、AST均降低,且观察组低于对照组 (P<0.05),见表3。

表3 对照组、观察组肝癌患者肝功能指标比较

2.3 2组治疗前后肿瘤标志物水平比较 治疗前2组患者血清AFP、CA199及PEG10水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗2个月后2组AFP、CA199、PEG10均降低,且观察组低于对照组 (P<0.01或P<0.05),见表4。

表4 对照组、观察组肝癌患者肿瘤标志物水平比较

2.4 2组治疗前后细胞免疫指标比较 治疗前2组患者外周血CD4+T细胞比例、CD8+T细胞比例及CD4+/CD8+比值比较差异均无统计学意义(P>0.05),治疗2个月后2组CD4+T、CD8+T、CD4+/CD8+均升高,且观察组高于对照组 (P<0.01),见表5。

表5 对照组、观察组肝癌患者细胞免疫相关指标比较

2.5 2组不良事件发生率比较 观察组患者总不良事件发生率为17.78%(8/45),高于对照组的13.33%(6/45),但2组比较差异无统计学意义(χ2=0.338,P=0.561),见表6。

表6 对照组、观察组肝癌患者不良事件发生率比较 [例(%)]

3 讨 论

射频消融具备微创、安全、简便、易行和经济成本低等显著优点,因此成为治疗肝癌的局部消融首选[11]。尽管肿瘤免疫疗法受到越来越多的关注和认可,但由于其响应时间较长,部分患者对该疗法不敏感或需要较长的响应时间,导致早期疾病进展而放弃治疗[12]。综合考虑以上2种治疗方法的特点,将肿瘤免疫疗法与射频消融结合使用具有良好的应用前景,既能提高治疗响应率,又能获得持续的临床治疗益处,但在肝硬化肝癌患者中该联合治疗方案的应用研究尚不充分。

肿瘤标志物如AFP、CA199和PEG10与肝癌负荷之间存在明显相关性,许多病情较轻的患者血清中的AFP水平明显上升,然而一些巨大肿瘤患者的指标却未能显著升高[13-14]。本研究发现联合应用PD-1抑制剂及射频消融的肝硬化肝癌患者治疗后血清TB、ALT、AST、AFP、CA199及PEG10水平均显著低于对照组患者,而外周血CD4+T细胞比例、CD8+T细胞比例及CD4+/CD8+比值均显著高于对照组患者。此外,观察组患者的治疗总有效率较高,提示该联合治疗方案的有效性。研究发现,PD-1在细胞的凋亡过程中发挥重要作用,主要表达在活化的T细胞、B细胞和髓系细胞上[15]。此外,PD-1还有2个配体,即PD-L1和PD-L2。PD-L1在T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞上表达较多,并且在细胞活化后表达水平会上调[16]。通过人源化抗PD-1单克隆抗体与PD-1特异性结合,PD-1与其配体的相互作用被阻断,从而使得T细胞能够重新针对肿瘤进行免疫应答,更有利于肿瘤的抑制及复发抑制。研究发现,在联合靶向药物治疗中PD-1抑制剂并没有增加患者不良事件的风险[17]。与单药PD-1抑制剂相比,PD-1抑制剂联合靶向药物治疗晚期原发性肝癌患者可以获得更好的临床疗效。以往研究也表明,肝细胞癌患者的CD3+、CD4+、CD8+水平较正常人群偏低，免疫功能受损,使得肿瘤细胞能够逃避免疫攻击[18-19]。因此,肝细胞癌的发展使得各种淋巴细胞的表达水平更低。而本研究中联合应用PD-1抑制剂有效地提高了患者细胞免疫水平,为患者射频消融术后恢复提供了免疫功能基础。

由于本研究仅在单中心开展前瞻性队列研究,纳入样本的基本临床特征比较相似、样本量相对较少,可能与PD-1抑制剂辅助射频消融术治疗肝硬化肝癌患者的实际有效率及安全性存在一定偏倚。针对该局限性,需进一步扩大样本量以验证研究结论的可靠性。尽管如此,本研究仍认为卡瑞利珠单抗联合射频消融术可在一定程度上提高合并肝硬化的肝癌患者临床疗效,可能与降低患者肿瘤标志物水平及提高免疫功能有关,该联合治疗方案具有一定临床应用前景。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

邸亮:设计研究方案,实施研究过程,论文撰写;阿卜力皮孜·阿卜力克木、郭庆良:实施研究过程,资料搜集整理;赵晓飞、丁兢:分析试验数据,进行统计学分析