不同剂量艾司氯胺酮对剖宫产术后产妇抑郁及疼痛程度的影响*

朱玉昌，侯璐璐，汤富学，王 丽，高 静，马健辉

（1.青岛大学附属山东省妇幼保健院，山东济南 250014； 2.青岛大学附属泰安市中心医院，山东泰安 271000； 3.山东省潍坊市人民医院，山东潍坊 261000）

2019 年，我国剖宫产率为43.40%。随着“三孩”政策的放开和高龄产妇的增加，剖宫产率呈明显上升趋势。约20%的产妇在剖宫产术后急性期经历剧烈疼痛，无疑升高了术后慢性疼痛和产后抑郁症（PPD）的发生率［1］，并对母乳喂养和新生儿护理产生了负面影响［2］。艾司氯胺酮抗抑郁作用与剂量有关，剖宫产术后镇痛中小剂量应用艾司氯胺酮可在一定程度上减少阿片类药物的应用，降低术后PPD 的发生率［3］。在全身麻醉腹部大手术中，术前和术中重复静脉注射艾司氯胺酮，不仅减少了镇痛药物的用量，而且不会明显增加精神类不良反应［4］。中、高剂量艾司氯胺酮均可产生快速、有效的抗抑郁作用［5］，但在剖宫产术后镇痛中应用的报道较少，且安全性及抗抑郁机制尚需研究。为更好地发挥艾司氯胺酮的镇痛、抗抑郁作用，寻求艾司氯胺酮的最佳剂量显得尤为重要。既往研究证实，艾司氯胺酮不仅具有较强的麻醉作用及镇静、镇痛和抗抑郁作用［6］，还可减少术后镇痛药物的用量，延长镇痛时间，预防阿片类药物诱发的痛觉过敏［7］，改善抑郁症状，减轻自杀意念［8］。有研究显示，艾司氯胺酮可能是剖宫产术后镇痛的理想用药，且中、高剂量在提高产妇镇痛效果的同时，可能还会进一步降低PPD 的发生率，提高患者的满意度。基于此，本研究中探讨了不同剂量艾司氯胺酮对剖宫产术后产妇抑郁及疼痛程度的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：诊断为抑郁症［9］；爱丁堡产后抑郁量表（EPDS）评分≥10分；单胎妊娠；年龄20～40岁；美国麻醉医师协会（ASA）分级为Ⅰ-Ⅱ级；体质量指数不超过35 kg/m2。本研究方案经医院医学伦理委员会批准（批件号为NSFC：NO.2021-038），患者及其家属均签署知情同意书。

排除标准：存在妊娠期严重并发症；器质性或药源性抑郁症。

病例选择与分组：根据EPDS 评分，采用StatBox 在线统计计算系统进行样本量估算，按1∶1∶1 分配，设α=0.05，1-β=0.8，脱落率5%，每组所需样本为110例。选取青岛大学附属山东省妇幼保健院2021 年10 月至2022 年10 月收治的行剖宫产产妇330 例，按随机数字表法分为对照组、低剂量组、高剂量组，各110例。3组产妇一般资料比较，差异无统计学意义（P> 0.05），具有可比性。详见表1。

表1 3组产妇一般资料比较（n=110）Tab.1 Comparison of the postpartum women′s general data among the three groups（n = 110）

1.2 方法

术前6～8 h 禁食、禁饮，入手术室后常规监测心电图、血氧饱和度及无创血压，面罩吸氧。采用腰硬联合方式麻醉，0.75%罗哌卡因1.8～2.0 mL 用脑脊液稀释至2.5 mL，10 s 内推注完毕，置入硬膜外导管。术中，麻醉平面维持在T6～8水平，如有血压下降，则予去氧肾上腺素或麻黄素静脉注射。术后，使用一次性机械静脉镇痛泵。术毕，行患者自控镇痛（PCIA）。对照组产妇予枸橼酸舒芬太尼注射液（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20054171，规格为每支1 mL∶50 μg < 按C22H30N2O2S 计>）50 μg + 酒石酸布托啡诺注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020454，规格为每支1 mL∶1 mg）10 mg+盐酸昂丹司琼注射液（山东齐鲁制药有限公司，国药准字H10970064，规格为每支4 mL∶8 mg<按C18H19N3O 计>）8 mg。低剂量组产妇予枸橼酸舒芬太尼注射液50 μg + 盐酸艾司氯胺酮注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20193336，规格为每支2 mL∶50 mg）0.6 mg/kg+酒石酸布托啡诺注射液10 mg + 盐酸昂丹司琼注射液8 mg。高剂量组产妇予枸橼酸舒芬太尼注射液50 μg +盐酸艾司氯胺酮注射液1.2 mg/kg+ 酒石酸布托啡诺注射液10 mg+ 盐酸昂丹司琼注射液8 mg。3 组产妇所用药物均用0.9%氯化钠注射液稀释至100 mL。设置镇痛泵参数：持续输注量2 mL/ h，自控给药剂量每次0.5 mL，自控给药时间15 min，镇痛持续时间48 h。若产妇视觉模拟评分法（VAS）评分不低于4 分或自控按压给药2 次疼痛缓解不明显，则静脉给予40 mg 帕瑞昔布钠辅助镇痛，根据疼痛程度可间隔6～12 h 给予20 mg或40 mg，24 h总量不超过80 mg。

1.3 观察指标

主要观察指标：1）术后抑郁情况。采用EPDS 评估产妇术后3，7，28 d 的抑郁情况及PPD 发生率。2）术后疼痛程度。采用VAS 法评价术后4，12，24，48 h 静息时和活动时的疼痛程度。

次要观察指标：包括术后补救镇痛率，以及恶心呕吐、头晕、嗜睡、皮肤瘙痒、恶梦等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0 统计学软件分析。计量资料以±s表示，两组间比较行t检验；多组间比较采用单因素方差分析；阳性率的比较采用Fisher 精确概率法分析。计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P< 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表5。

表2 3组产妇不同时间点EPDS评分比较（±s，分，n=110）Tab.2 Comparison of EPDS scores among three groups at different time points（±s，point，n = 110）

表2 3组产妇不同时间点EPDS评分比较（±s，分，n=110）Tab.2 Comparison of EPDS scores among three groups at different time points（±s，point，n = 110）

注：与对照组比较，aP < 0.05；与低剂量组比较，bP < 0.05。表5 同。与本组产前比较，cP < 0.05；与本组术后3 d 比较，dP <0.05；与本组术后7 d比较，eP < 0.05。Note：Compared with those in the control group，aP < 0.05；Compared with those in the low - dose group，bP < 0.05（for Tab.2 and Tab.5）.Compared with those before delivery，cP < 0.05；Compared with those at 3 d after surgery，dP < 0.05；Compared with those at 7 d after surgery，eP < 0.05.

术后28 d 7.44±2.44ce 7.47±2.04cde 7.25±1.91de组别对照组低剂量组高剂量组产前6.70±2.00 6.63±2.22 6.93±2.15术后3 d 7.74±2.11c 6.45±2.24a 5.43±2.07abc术后7 d 9.32±1.76cd 8.58±1.64acd 5.48±2.11abc

表3 3组产妇术后不同时间点PPD发生情况比较［例（%），n=110］Tab.3 Comparison of the incidence of PPD among three groups at different time points after surgery［case（%），n = 110］

表4 3组产妇术后补救镇痛应用情况及不良反应发生情况比较［例（%），n=110］Tab.4 Comparison of the application of three types of relief analgesia in postpartum women and the incidence of adverse reactions after surgery［case（%），n = 110］

表5 3组产妇术后不同时间点静息时和活动时VAS评分比较（±s，分，n=110）Tab.5 Comparison of VAS scores at rest and activity time among three groups at different time points after surgery（±s，point，n = 110）

表5 3组产妇术后不同时间点静息时和活动时VAS评分比较（±s，分，n=110）Tab.5 Comparison of VAS scores at rest and activity time among three groups at different time points after surgery（±s，point，n = 110）

注：与本组术后4 h比较，*P < 0.05；与本组术后12 h比较，#P < 0.05；与本组术后24 h比较，△P < 0.05。Note：Compared with those at 4 h after surgery，*P < 0.05；Compared with those at 12 h after surgery，#P < 0.05；Compared with those at 24 h after surgery，△P < 0.05.

组别对照组低剂量组高剂量组术后4 h静息时3.21±0.79 2.64±0.82a 1.96±0.93ab活动时3.11±0.63*#△2.61±0.61a*#△1.84±0.64ab*#△活动时4.24±0.78 3.68±0.80a 3.01±0.75ab术后12 h静息时3.81±0.94*2.90±0.92a*2.23±0.91ab*活动时4.59±0.78*3.97±0.77a*3.45±0.84ab*术后24 h静息时3.11±1.01#2.41±0.61a*#1.77±0.79ab#活动时4.11±1.01#3.47±0.67a*#2.90±0.81ab#术后48 h静息时2.02±0.59*#△1.85±0.56a*#△1.60±0.61ab*#

3 讨论

抑郁情绪在孕产妇妊娠晚期和产后早期较常见［10］，不仅会加重术后疼痛程度和应激反应，影响术后康复，甚至可发展为产后精神病，严重影响母婴关系。氯胺酮治疗成人难治性抑郁症可快速起效［11］，静脉注射艾司氯胺酮可降低术后疼痛程度，减少阿片类药物用量，但可能增加精神类不良反应［12］。艾司氯胺酮常与阿片类药物复合用于术后自控镇痛，背景输注剂量为0.05～0.10 mg/（kg·h），不宜超过0.5 mg/（kg·h），PCIA 通常使用48～72 h［13］。复合阿片类药物用于术后镇痛时，可采用艾司氯胺1.25～1.5 mg/kg复合枸橼酸舒芬太尼1.5～2 μg/kg 用于术后48 h 镇痛［14］，艾司氯胺酮2 mg/kg 复合枸橼酸舒芬太尼2 μg/kg 可明显减轻产妇术后的抑郁程度［15］。

本研究结果显示，与对照组比较，低剂量组和高剂量组产妇术后3 d 和7 d 的EPDS 评分均显著更低，且高剂量组术后3 d 和7 d 的PPD 发生率显著更低，表明高剂量艾司氯胺酮抗抑郁效果更好。艾司氯胺酮抗抑郁作用可能与其增加突触后兴奋性谷氨酸能神经递质释放有关，激活相关信号通路后增加脑源性神经生长因子合成，刺激前额叶皮层和扣带回中树突和突触的生长，以抗抑郁［16］。本研究结果显示，3组产妇术后28 d的PPD 发生率相当。分析原因，艾司氯胺酮代谢产物可激活雷帕霉素靶蛋白Ⅰ，增加脑源性神经营养因子（BDNF）的合成［17］，雷帕霉素信号途径可刺激突触的生长、可塑性和信号传导，BDNF 参与突触可塑性、神经元的发育和功能的调节。艾司氯胺酮通过以上多种途径增加突触的可塑性，从而发挥抗抑郁作用，抗抑郁效果呈剂量依赖性，且随时间的延长，抗抑郁作用会明显减弱［18］。

产妇剖宫产术后躯体活动时，会感觉刀口疼痛加重，尤其是第2 天下床活动时疼痛程度加剧。剖宫产术后间歇的宫缩会导致明显的疼痛，严重影响产妇的睡眠质量。艾司氯胺酮可通过拮抗脊髓N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体，干扰疼痛信号传导，阻滞中枢敏化的发生，并可减弱阿片类药物导致的痛觉过敏［19］。术前应用艾司氯胺酮可改善宫颈癌患者术后的疼痛感，效果优于同等剂量的消旋氯胺酮［20］。YAO 等［21］的研究显示，剖宫产术中单次给予小剂量艾司氯胺酮，可有效减轻术后切口和宫缩疼痛评分。与舒芬太尼相比，艾司氯胺酮联合丙泊酚用于宫腔镜手术镇痛效果更好、更安全［22］。术前给予负荷量、术中持续泵注、术后持续静脉镇痛等不同给药方式，艾司氯胺酮均可显著提高术后镇痛效果，并提升患者满意度［4，23-25］。本研究结果显示，与对照组比较，低剂量组和高剂量组产妇术后静息和活动时的VAS 评分均显著更低。3组产妇不良反应发生率相当，表明高剂量组用于剖宫产术后镇痛、抗抑郁的安全性良好。

综上所述，高剂量艾司氯胺酮可有效降低剖宫产产妇的产后抑郁评分及抑郁发生率，改善剖宫产术后的疼痛程度，且安全性良好。