安全性视角下基本药物制度评价模型构建及效果评价*

唐 婉，陈红斗△，张子歆，尤正仪，林彦全，2

（1.徐州医科大学附属宿迁医院·南京鼓楼医院集团宿迁医院，江苏宿迁 223800； 2.徐州医科大学，江苏徐州 221000）

2021 年，中国基本药物发生药品不良反应（ADR）94.6 万例，占同期药品报告总数的48.20%，其中严重ADR 11.3 万例［1］。因此，基本药物安全性是国家药物政策关注的重要内容，也是中国及世界卫生组织（WHO）制订基本药物目录（EML）的重要遴选标准［2］。目前，国内外针对基本药物制度（NEMP）效果评价的研究主要集中在可获得性、可负担性及合理性角度，尚缺少安全性角度的评价。现有模型构建大多是对基本药物可及性、合理性及质量评价体系的理论层面的探讨，少量的实证研究指标数据多来自局部区域和少量样本单位，评价指标相对单一［3］。缺少从国家层面设计多维度指标，采集多源大数据的实证研究。本研究中从国家药品政策效果评估的结果维度中安全性层面出发，整合涉及国家整体基本药物质量、检验标准、ADR、一致性评价等方面的安全性相关指标，构建评价模型，评价政策效果，完善安全性研究，并运用构成的评价模型从国家层面对现行基本药物（2018 版）体系的安全性进行实证评价，讨论、分析现行基本药物体系安全性管理中存在的问题及应注重提升与改进的方向，为NEMP效果评价研究提供新的思路和模式。现报道如下。

1 方法

1.1 专家组确立

专家组成员涵盖高校、医院、卫生行政管理部门、科研/研究院等相关专业领域的药师、监管者、研究者等。工作时间超过10年，拥有硕士/博士学位和高级职称。

1.2 德尔菲法

1.2.1 问卷设计

针对我国现阶段基本药物主要涉及的安全性指标，依据相关文献资料，结合课题小组意见，初步选取具有代表性的指标内容供函询专家组参考。通过问卷方式，征询专家组意见，并对各轮意见进行统计与分析，重新制订问卷，反馈异同结果，反复征询专家组［4-5］，最终得到趋于一致的数据。为确保专家意见的可信度，咨询问卷除设有课题介绍、专家基本信息及评价体系指标咨询外，还需有专家自我评价（即专家对指标选取的判断依据和对课题咨询问题的熟悉程度）。

1.2.2 专家可信度分析

采用Excel 2010 软件录入最终收集到的专家组咨询结果，通过专家积极性系数（包括问卷回收率和专家权威程度）对咨询结果进行分析。其中，专家权威系数（Cr）由判断依据（Ca）和熟悉程度（Cs）组成，即Cr=（Ca+Cs）/2。一般认为Cr≥0.70时，咨询结果可靠［6］。

1.2.3 层次结构模型建立

将由德尔菲法确定的各个指标，依据其隶属关系、层次关系、平行关系、派生关系等初步构成有层次结构的模型，由3层组成。其中，总目标层为基本药物安全性评价，一级指标为反映药物安全性的相关准则（即准则层），二级指标为药物安全性的具体指标（即指标层）。

1.3 层次分析法

由专家组根据托马斯•塞蒂（Satty）9级标度法［7-8］，对各个指标进行两两对比，建立判断矩阵，评估各指标的相对重要性。结果导入Excel 2010软件，处理量化后，通过云算网（http：//www.yunsuan.info/matrixcomputations/ solvematrixmultiplication.html）计算最大特征根（λmax）。为减少专家组对各项指标的认识和判断的差异，需对结果进行一致性检验，即一致性指标CI=（λmax-n）/（n-1）。式中，n为判断矩阵的阶数。并将其与平均随机一致性指标RI相比较，即检验系数CR=CI/RI。当CR<0.10时，则认为矩阵判断结果符合一致性要求；否则，需专家组重新评估，才能获得各级指标的权重［9-10］。

1.4 实证评估

依据1.3项下构成的层次结构模型中的各项指标，收集现行基本药物（2018 年）对应的相关真实数据。设计调查问卷，专家组采用李克特量表（Likert scale）5 级评分法［11-12］对各项实证数据进行打分。将每个实证数据下基本药物的安全性设置为5 个等级，分别为A 级（很低）、B 级（低）、C 级（一般）、D 级（高）、E 级（很高），分别对应1分、2分、3分、4分、5分。

2 结果

2.1 德尔菲法专家咨询结果的可靠性分析

共进行2 轮专家咨询函询，邀请10 位专家，最终回收10 份咨询表，回收率为100.00%，表明专家积极性较高。导入Excel 2010 软件进行处理与分析，结果Cr为0.85>0.70，认为本研究的专家组咨询结果可靠。

2.2 构建NEMP 安全性评价层次结构模型

指标体系包括一致性评价、药品标准、质量抽检、ADR、潜在安全隐患5个一级指标，下设10个二级指标。层次结构模型见表1。剔除艾滋病用药、避孕药、国家免疫规划用疫苗、耐多药肺结核用药，基本药物（2018 版）中基本药物品种685种，总化学药品种417种，故剔除后基本药物品种为681种，化学药品种为413种。

表1 NEMP安全性评价层次结构模型Tab.1 Hierarchical model of NEMP safety evaluation

2.3 层次分析法计算权重

2.3.1 构建判断矩阵

依据已构成的NEMP 安全性评价层次结构模型（表1），即目标层次设为A，准则层设为B1，B2，B3，B4，B5，指标层设为C11，C12，C21，…，C53，分别设置“同等重要、略为重要、基本重要、确实重要、绝对重要”5 个等级，将同一层次的每个指标对上一层次目标的相对重要性分别进行两两对比，建立判断矩阵。判定标准：对于A 来说，B1与B2相比较，B2略为重要时，即在略为重要项下选择B2；其余以此类推。根据Satty 9 级标度法，将专家评价结果量化，转化成统计矩阵。

2.3.2 指标权重及其一致性

NEMP 实施效果综合评价模型的指标重要性各不相同，故需分别赋予各项指标的权重。将2.3.1 项下量化的各个统计矩阵分别输入云算网计算最大特征根（λmax），计算CI和CR。结果显示，准则层Bi（i=1，2，3，…）各项均值λmax为5.430，CI为0.107，CR为0.096 <0.10，矩阵判断结果符合一致性要求。指标层C5j（j=1，2，3，…）各项均值λmax为3.080，CI为0.040，CR为0.077 < 0.10，矩阵判断结果符合一致性要求。其中，C1j，C2j，C3j，C4j指标数较少，无须进行一致性检验。确定矩阵数据符合一致性检验后，对其特征向量进行归一化即可得到相应权重。结果见表2。

表2 NEMP安全性评价体系各级指标权重Tab.2 Weights of indicators at all levels of NEMP safety evaluation system

2.4 NEMP 实施效果综合评价模型实证评估

专家组成员对现行基本药物安全性指标数据进行独立评分，取平均值作为各项指标的评分。将各项评分导入构成的NEMP实施效果综合评价模型，结合各项指标的合成权重，得现有基本药物体系的安全性综合评价总得分为3.684 分。各项指标评价最高分为5 分，安全性视角下现行NEMP 实施效果综合评价为73.68%，即安全性综合评价总得分/最高分。结果见表3。

表3 安全性视角下现行NEMP实施效果综合实证评价结果Tab.3 Results of comprehensive empirical evaluation of current NEMP implementation effect from the perspective of safety

3 讨论

NEMP 实施效果评价模型构建的关键前提是选取适宜的基本药物的安全性数据指标，指标的多少、代表性强弱及指标数据的采集难易是适宜性的原则。指标太多，则模型不稳定；指标太少，则代表性不强。代表性不强的指标构建的模型则不能反映实际状况，指标难以获得，同样无法使模型得到实际应用。德尔菲法可综合各领域专家的理论知识、实践经验和分析判断的能力，采用独立咨询方式征询专家组成员的意见，经过收集、整理、分析、提炼，再反馈征询，直至获取较一致的意见［13］。本研究中通过德尔菲法选定的NEMP 实施效果评价模型的各个指标具有科学性和代表性，且通过专家组自评、对课题熟悉程度和评判作依据。专家组的专家权威程度高（Cr=0.85），可明确咨询结果质量高，指标体系选取可靠性好。但本研究中专家组成员基本为江苏省省内专家，未扩展至全国范围。

层次分析法是一种针对较复杂、模糊的定性问题或难以完全定量分析的问题进行定量分析的一种简易方法［14-15］。通过每个层次、各因素两两对比，获取各因素相对于上一层次某个因素的重要性，求解各判断矩阵的λmax，进而获得各层次因素的权重，并通过处理结果的一致性检验，以减少层次分析法基于专家知识与检验主观评定的偏差。本研究中的各级指标CR值均小于0.10，说明各层次指标明确且清晰，各项指标权重无逻辑错误，符合要求［13，16］。因此，才能构建最终的NENP实施效果评价模型。将分别从中国上市药品目录集、中国药品抽检报告、国家ADR 监测网、《中国药典》等多个数据库中收集到的基本药物（2018 版）目录品种相关安全性数据，输入模型进行实证评估，包括评价模型的可行性和现行基本药物的安全性评价数据。

NEMP 是我国医疗改革的核心制度之一，《关于建立国家基本药物制度的实施意见》的发布标志该制度正式实施［17］。中共中央、国务院联合发布《“健康中国2030”规划纲要》，明确提出了对基本药物开展多学科、多角度、多维度的临床综合评价任务［18］。从药物安全性角度开展效果评价也是其中一项重要而紧迫的内容。本研究中构建了安全性角度的NEMP 效果评价模型，完善了现有NEMP 实施效果评价安全性层面的研究，对实现基本药物多学科、多角度、多维度的综合评价具有重要意义。由表3 可知，基本药物质量抽检的不合格批次占比和不合格报告年度变化趋势对基本药物安全性评价的影响权重最大，而药品说明书中有黑框警示的基本药物占比和基本药物美国食品和药物管理局（FDA）妊娠安全性各级占比对基本药物总体安全性评价影响权重最小，提示需着重把控基本药物抽检。同时，应加大基本药物质量和疗效一致性评价的力度，建议完善药品说明书中有黑框警示的基本药物的安全性评估，或选定替代药品；需进一步收集或完善基本药物的毒理学（如致癌、致畸、致突变试验）研究数据。

综上所述，基于德尔菲法和层次分析法构建的安全性视角下的NEMP实施效果评价模型，结合了主观评价与定量性分析，模型稳定可靠、简单易行，可全面、真实地反映基本药物的综合安全性。同时，通过对现行基本药物体系的实证评价，可直观地发现现行基本药物实施过程中存在的安全性问题，可为下一步提升和完善基本药物安全性研究和监管提供参考。