利伐沙班联合导管溶栓在老年颅内出血患者急性上肢深静脉血栓形成的血小板/淋巴细胞比率及预后影响

唐 玥,田雅丽,颜 伟,吴娟

颅内出血是指颅底或表面血管破裂,可能由颅内动脉瘤、高血压动脉硬化以及动静脉畸形等因素造成,血管破裂后血液流入蛛网膜下腔,会引发一系列临床症状,患者在接受手术治疗后,恢复期可能会出现肢体功能障碍,尤其是老年患者,受到长期卧床和术后制动等因素的影响［1 - 2］。深静脉血栓(deep venous thrombosis,DVT)的发生率较高,同时手术过程不同程度的创伤会使机体出现应激反应,造成血液循环障碍,机体血液循环速度低、血液黏稠度高时,也易引起DVT,若不进行早期治疗,血栓脱落可能会导致肺动脉栓塞,对患者的生命安全造成威胁［3 - 4］。急性上肢DVT的治疗方案主要为抗凝、溶栓,单独的抗凝具有血栓复发率高的缺点,目前多采用溶栓处理,利伐沙班属于新型抗凝药物,具有安全方便的优点,其联合导管溶栓已被视为一种潜在的治疗方法,可用于老年颅内出血患者急性上肢DVT的处理［5］。联合治疗方法可通过使用沙班疗法改善血液循环并促进溶栓,同时结合导管溶栓直接溶解血栓。有研究表明,在血栓的形成中血小板的炎性反应及活化起到一定的作用,DVT的形成发展与机体内凝血因子和炎性细胞因子激活有关,血小板、淋巴细胞等免疫炎性指标也可以作为DVT的诊断标志物［6 - 8］。血小板/淋巴细胞比率(platelet/lymphocyte ratio,PLR)作为炎症和全身免疫反应的潜在标志物,在各种疾病中引起了关注。然而,在老年颅内出血患者急性上肢DVT的治疗中,PLR在预后方面的作用尚不清楚。而研究PLR在急性上肢DVT患者中的意义有助于深入了解炎症和免疫状态对DVT发生和预后的影响,探索血小板和淋巴细胞在DVT发生和预后中的作用。故本研究探讨利伐沙班联合导管溶栓在老年颅内出血患者急性上肢深静脉血栓形成的血小板/淋巴细胞比率及预后影响。

1 对象与方法

1.1对象 选取南京医科大学第一附属医院2018年10月 ～ 2022年9月收治的老年颅内出血合并急性上肢深静脉血栓患者43例导管拔除后予以利伐沙班口服的患者作为观察组,并选取同期43例单纯溶栓患者为对照组。对照组男性20例、女性23例,年龄(67.73 ± 1.48)岁,体质量指数(BMI)(23.18 ± 2.34)kg/ m2,脑出血病史(1.42 ± 0.33)月,血小板计数(101.34 ± 4.82)×109/L,合并高血压18例、合并糖尿病6例。观察组男性24例、女性19例,年龄(68.14 ± 1.57)岁,BMI(20.31 ± 2.17)kg/ m2,脑出血病史(1.41 ± 0.23)月,血小板计数(98.21 ± 3.71)×109/L,合并高血压20例、合并糖尿病4例。两组患者性别、年龄等一般资料比较,差异无统计学意义(P> 0.05),具有可比性。研究经南京医科大学第一附属医院医学伦理委员会审核通过。

纳入标准:(1)经影像学检查确诊为颅内出血合并急性上肢深静脉血栓;(2)年龄65 ～ 80岁;(3)患者或家属知情同意配合本研究治疗方案;(4)血栓栓塞危险评估评分(CHA2DS2 VASc)≥2分需抗凝治疗,抗凝出血危险评估(HAS-BLED)评分≤3分［9］。排除标准:(1)合并颅脑肿瘤;(2)有精神类疾病,存在严重认知障碍;(3)有严重心、肝、肾等重要器官功能不全;(4)严重凝血功能障碍;(5)严重肺动脉栓塞;(6)近期创伤、活动性出血、出血性疾病等存在明确禁忌证;(7)继发于外伤或其他出血性疾病的脑出血(ICH)［10］。

TIMI出血分级标准:(1)主要出血。颅内出血或临床可见出血(包括影像学诊断),伴血红蛋白浓度下降≥50 g/L。(2)小出血。临床可见出血(包括影像学诊断),伴血红蛋白浓度下降30 ～ 50 g/L。(3)轻微出血。临床可见出血(包括影像学诊断),血红蛋白浓度下降 <30 g/L。

1.2方法 对照组予以单纯溶栓治疗。明确诊断后3 h内,立即予以尿激酶溶栓治疗。在患者患肢置入溶栓导管,将尿激酶注射液配制成5 000 U/ml溶液并使用微泵泵入,于溶栓治疗2 d后经导管进行静脉造影,根据情况拔除导管［11］。治疗期间,根据患者的具体情况和病情严重程度来决定是否继续使用其他抗凝剂辅助。

观察组在导管拔除后予以利伐沙班口服。明确诊断后3 h内,立即开始尿激酶溶栓治疗,按照对照组方法进行溶栓,即:拔管后予以利伐沙班(国药准字H20140132,规格:每片10 mg)口服,每日10 mg,以及阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健股份公司生产,规格:每片100 mg)口服,每日100 mg。酌情检测凝血指标。连续服用2周。

1.3观察指标

1.3.1治疗临床疗效 (1)显效:彩超结果提示患肢有部分血管再通,与健肢周径差值 <1 cm,患者基本无胀痛。(2)有效:彩超显示患肢有少量血管血流通畅,与健肢周径差值在1 ～ 2 cm范围内,患者有明显胀痛。(3)无效:彩超下无血流信号,与健肢周径差值 >2 cm,患者胀痛未得到改善。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数× 100%［12］。

1.3.2患肢与健肢周径差值 在治疗前及治疗后2周,分别于肘上及肘下20 cm处测量患肢和健肢周径,计算差值并记录。

1.3.3血常规及凝血指标 治疗后采集患者血液样本,检测并比较血液生化指标,包括血浆D-二聚体(D-D)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)、纤维蛋白原(Fib)、血小板/淋巴细胞比率(PLR)。

1.3.4不良反应发生率 记录患者治疗期间出血、恶心呕吐等不良反应发生情况。

2 结果

2.1两组患者治疗疗效比较 观察组治疗总有效率93.02%(40/43)显著高于对照组79.07%(31/43),差异有统计学意义(P<0.05),见表 1。

表1 两组颅内出血合并上肢深静脉血栓患者治疗疗效比较［例(%)］

2.2两组患者治疗前后患肢与健肢不同部位周径差值 治疗前,两组患者患肢与健肢肘上、肘下20 cm处周径差值差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2周后,观察组患肢与健肢肘上、肘下20 cm处周径差值显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组颅内出血合并上肢深静脉血栓患者治疗前后患肢与健肢不同部位周径差值

2.3两组患者治疗后血常规及凝血指标比较 观察组血浆D-D、Fib、PLR均显著低于对照组,PT、APTT均显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组颅内出血合并上肢深静脉血栓患者治疗后血常规及凝血指标比较

2.4两组患者不良反应发生率比较 治疗期间,观察组发生出血4例,恶心呕吐3例,血管损伤1例;对照组发生出血8例,恶心呕吐5例,血管损伤3例。两组患者不良反应比较,差异无统计学意义(χ2=1.550、0.138、0.262,P>0.05)。

3 讨论

深静脉血栓与血流速度、血液黏稠状态有关,是颅内出血患者术后易出现的并发症,因其早期症状不典型,患者可能仅有轻微的胀痛感,所以早期、急性期DVT不易被觉察,若未及时溶栓,血栓脱落可能导致血管堵塞,严重可导致肺栓塞并引起肺动脉高压、右心衰竭等症状［13 - 14］。目前临床上肢DVT的处理措施与下肢DVT基本相同,主要是抗凝、溶栓等对症处理,抗凝处理后血栓复发的风险较高［15］。目前主要使用的溶栓方式是导管溶栓,通过导管将溶栓药物输送至血管内血栓处,直接与血栓接触,达到快速溶解、清除血栓的目的［16］。有研究报道,导管溶栓治疗急性DVT效果显著,可以有效地溶解血栓,减轻患者的胀痛感,但治疗后血管再通率不能达到100%,也有一定的血栓复发率［17］。本研究结果显示,观察组治疗后总有效率显著高于对照组,患肢与健肢周径差值显著低于对照组,提示相比于单纯进行导管溶栓,联合利伐沙班可以取得更好的治疗效果。

近年来,PLR是被发现具有临床意义的炎性指标之一,可以作为危险因素对疾病的发生及预后进行预测。PLR与血小板活化和聚集、炎症反应有关,机体内的炎症反应可以促进血小板和淋巴细胞的产生,增加血液中血小板和淋巴细胞的含量,血小板可以释放血小板因子以及血小板衍生生长因子等细胞因子,与炎症细胞产生相互作用,进一步加剧炎症反应［18］。与此同时,淋巴细胞可以分泌细胞因子γ(IFN-γ)和白介素-2(IL-2)等多种细胞因子,通过调节免疫反应,一定程度上加剧炎症反应［19］。有研究证实,PLR升高提示机体内出现炎性状态和血小板活化发生,PLR也是血栓形成的危险因素和预后指标［20］。本研究观察组PLR显著低于对照组,这是因为血小板在血液凝固中起着关键作用,凝血酶是激活血小板的重要因子之一;而利伐沙班作为直接凝血酶抑制剂,通过特异性地抑制凝血酶的活性,阻断了凝血级联反应中的血小板活化过程阻断了血小板和纤维蛋白的凝聚,从而抑制血栓的形成和扩展。此外,血管内皮细胞是血管壁的重要组成部分,其功能异常可能导致血栓的形成。

观察组治疗后血浆D-D以及PLR显著低于对照组,分析原因在于,溶栓药物可以将纤溶酶原转化为纤溶酶,因此激活纤溶,加速纤维蛋白降解,血浆内纤维蛋白降解产物血浆D-二聚体(D-D)含量增加,血栓溶解后,凝血减慢或终止,血浆D-D含量则有所下降。临床上也使用血浆D-D指标对DVT发生进行评估预测,但血浆D-D易受到创伤、手术等因素的影响,特异性较低［21］。

有研究表明,炎症因子的活动和DVT的形成有关,炎性细胞因子可以促进凝血,使血液呈高凝状态,从而引起血栓形成,血小板在血栓形成过程中是较为重要的因素,血管内皮损伤后,血小板被激活并相互聚集黏附,在循环血液的血小板会释放血管活性物质以及血栓素A2、血小板因子4等血栓形成前物质,增加P-选择素和糖蛋白IIb/IIIa的表达,促进纤维蛋白的生成,导致血管内血栓形成［22］。因此在DVT的治疗中使用抗血小板药物,抑制血小板黏附聚集,可以起到良好的治疗效果。

综上所述,DVT形成的生理机制涉及PLR,DVT得到有效治疗,机体内PLR指标会有所变化,PLR指标对DVT的形成及预后评估有帮助。