从迷走神经刺激的角度探讨耳穴疗法改善心血管疾病的机制研究*

张 颖,赵春晓,辛娟娟,刘 群,周 晨,江天云,吴 爽,张雯晰,喻晓春,高俊虹

(中国中医科学院针灸研究所,北京 100700)

《中国心血管健康与疾病报告2021概要》指出,心血管疾病在我国疾病死亡原因中占比达40%以上,推算患病人群已高达3.3亿,需要终生服用多种药物治疗以及预防该病的人数越来越多,医疗费用日益增长[1]。探索防治心血管疾病的有效方法、降低住院率和病死率,以及改善心血管疾病患者的生活质量一直是医学领域关注的热点。

1 迷走神经与心血管疾病的联系

支配心脏的交感神经和迷走神经共同组成心脏的自主神经系统。人体正常生理状态下,交感神经系统和迷走神经系统处于平衡状态。心血管疾病患者常出现交感神经系统活动增强,以代偿性提高心脏收缩功能,而交感神经系统的过度增强在高血压、冠心病、心律失常或慢性心衰等心血管疾病的发生、发展及恶化过程中起着重要的作用,这也导致了心脏自主神经系统的失衡,出现交感神经系统的过度兴奋和迷走神经系统的抑制。

1.1 交感神经活动增加

交感神经活动亢进能够介导心肌有效不应期的改变,导致心肌电重构,进而增加心血管疾病患者出现室性心律失常和心脏猝死的风险。交感神经系统活性的增强也与心室重塑密切相关,表现为心肌细胞肥大、细胞外基质增加、胶原纤维网络断裂、心室肥厚等,最终导致心衰发生。而心衰引起的代偿性交感神经系统活性增加,可导致自主神经系统的紊乱,促使心肌电生理紊乱和心室重塑的发生,加重心衰的进展。研究表明心衰患者体内儿茶酚胺类物质表达量长期上调[2],儿茶酚胺类物质作用于β-肾上腺素受体(β-adrenergic receptor,β-AR),能够激活交感神经系统。β1-AR是心脏交感神经递质的主要受体,β1-AR的激活能够通过G-蛋白-腺苷酸环化酶-环磷酸腺苷-蛋白激酶A通路,实现对心肌细胞的正性变时、变力、变传导作用;当交感神经长期处于兴奋状态时,β1-AR持续激活,并通过钙/钙调蛋白依赖激酶(calcium/calmodulin dependent protein kinase,CaMK)Ⅱ通路,使心肌细胞收缩增强、心率加快,诱导心肌细胞肥大、凋亡,最终导致心肌重塑、心脏收缩和舒张功能下降[3]。

1.2 迷走神经活动抑制

正常情况下,迷走神经系统发挥对交感神经系统活动的抑制作用,使心脏的生理活动维持在正常水平。临床和动物实验中,常用心率变异性和压力感受器反射敏感性等指标来反映迷走神经活性[4],由心率变异性降低和压力反射敏感性减弱提示的迷走神经活性降低与心血管疾病进展和不良预后高度相关。迷走神经活性减弱对心血管系统的不良影响主要包括以下方面。

1.2.1 心律失常 迷走神经是人体内心脏的减速神经,其调节心率减速能力的大小直接影响到迷走神经对心脏的保护作用[5]。迷走神经活性减弱,心脏受到的抑制作用减弱,心率往往会加快,容易发生心律失常等疾病;在某些情况下,迷走神经活性明显降低,也可能出现心率过缓,甚至出现停跳等危险情况。一项临床研究表明迷走神经功能低下可能会增加特发性室性心律失常的恶性程度[6]。总之,迷走神经功能低下影响心电稳定性,增加了致命性心律失常的易感性和发生心源性猝死的可能性[7]。缝隙连接蛋白(connexin,Cx)43的磷酸化调节与心室肌细胞间电偶联的障碍程度密切相关,迷走神经活性减弱时,Cx43的磷酸化被抑制,心室肌细胞间电偶联的障碍程度增加,发生心律失常的可能性也相应增加[8]。

1.2.2 高血压 迷走神经活动对血压的调节至关重要。当迷走神经活性减弱时,其扩血管作用减弱,同时交感神经相对活跃,缩血管功能增强,出现血压升高,而长期高血压是心血管疾病发生的主要危险因素[9]。

1.2.3 炎症反应 炎症因子通过多种途径参与心血管疾病的进展[10],若迷走神经活性处于抑制状态,其抗炎作用的发挥也相应会受到抑制。Li等[11]研究表明,与野生型小鼠相比,α7烟碱型乙酰胆碱受体表达缺陷的高血压小鼠血清促炎因子水平上调、器官损害程度升高。

1.2.4 一氧化氮信号功能障碍 迷走神经活性减弱会影响一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS),导致NO信号功能障碍。在迷走神经活性减弱的心力衰竭犬中,左心室诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)的蛋白表达显著升高,而iNOS的升高导致大量NO产生,进而参与促炎反应并对局部组织产生损伤[12];相反,对心血管系统具有保护作用的内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)表达量显著降低[13]。NO信号通路障碍进一步加速心血管疾病的病理发展,促进炎性细胞因子释放、过度激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(rein-angiotensin-aldosterone-system, RAAS)以及参与心室结构重塑过程[14]。

2 迷走神经刺激治疗心血管疾病的研究进展

迷走神经刺激可以通过激活心室肌胆碱能受体和抑制交感神经节前、节后神经纤维等方式,直接或间接地发挥对心肌的保护作用。目前研究一致认为,迷走神经刺激可以将心脏交感神经活性高的自主神经失衡状态调整至迷走神经活动占支配地位,以削弱交感神经过度兴奋引起的心脏损害;迷走神经刺激能够抑制心交感神经的活动,降低交感张力,达到减慢甚至逆转心室重塑进展的效果[15-16]。另外也有研究表明,在没有交感神经干预的情况下迷走神经刺激可以独立发挥心脏保护作用,单纯的迷走神经活性增强可以促进NO的合成进而保护心脏,其促进NO合成的作用是独立于内皮和交感系统之外的一条独特途径[17-18]。迷走神经刺激也可以发挥抗炎作用,目前已经证实下丘脑-垂体-肾上腺轴通路和胆碱能抗炎通路的有效性,研究表明迷走神经刺激可以降低心室组织及血浆中的肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α、白介素 (interleukin,IL) -6、C-反应蛋白(c-reaction protein, CRP)等非特异性炎症因子的表达,减弱心肌组织的慢性炎症反应,发挥保护心脏的作用[19-21]。迷走神经刺激还可以调节参与心肌重塑相关环节的细胞因子,如转化生长因子(transforming growth factor TGF)-β1、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)-9等,延缓心室重塑的进展[22]。心肌细胞内钙超载被认为是心血管疾病发生的重要原因之一[23],迷走神经刺激可以调节L型钙离子通道的兴奋性[24],下调钠钙交换体[25],以此达到减少细胞内钙浓度增加的目的,发挥对心肌细胞的保护作用。随着对线粒体功能研究的逐步深入,发现线粒体功能障碍参与多种心血管疾病的病理过程[26],而迷走神经刺激可以抑制线粒体形态异常、改善线粒体功能[27],在对心肌缺血再灌注模型鼠的研究中发现迷走神经刺激通过抑制线粒体通透性孔隙开放,来保护缺血心肌、减轻左室功能障碍、降低梗死区域面积[28]。

现有的迷走神经刺激手段包括植入颈部迷走神经刺激仪(侵入性)和经皮耳迷走神经刺激(非侵入性)这两种方式。植入颈部迷走神经刺激仪的临床研究普遍认为颈部迷走神经刺激能够改善心衰患者心功能和生活质量。如Schwartz等[29]在心衰患者颈部植入迷走神经刺激仪,刺激右侧颈迷走神经,发现患者左室射血分数得到明显改善。Dicarlo等[30]分别在心衰心脏收缩功能减退患者的右侧和左侧颈迷走神经植入迷走神经刺激仪,结果表明患者心功能有所改善。动物实验也表明颈部迷走神经刺激可以有效改善心血管疾病模型动物的交感神经活性亢进。如对盐敏感大鼠的研究结果显示,颈部迷走神经刺激可以降低其交感神经活性[31]。另有研究表明迷走神经刺激通过损伤星状神经节中的交感神经元,实现对交感神经兴奋性的抑制[32-33]。

经皮耳迷走神经刺激的研究则指出迷走神经耳支是迷走神经在体表的唯一分支,经皮刺激迷走神经耳支也可以实现迷走神经刺激,并发挥对心血管系统疾病的治疗作用。如Stavrakis等[34]研究表明,经皮迷走神经刺激可以降低房颤患者的炎症因子水平并抑制心房颤动;该团队最新的一项临床试验引入整体纵向应变为结局指标之一以评估左室收缩功能和心衰患者的预后,结果表明,低强度经皮迷走神经刺激能够显著改善患者的整体纵向应变和生活质量[35]。对慢性心肌梗死模型犬的研究结果表明,耳缘迷走神经刺激可以改善其心功能,抑制炎症反应并减轻心肌纤维化程度[36];Zhou等[37]的研究也表明,耳缘迷走神经刺激可以改善射血分数保留的心衰大鼠的心脏舒张功能。最近一项针对射血分数保留型心衰大鼠的研究发现,经皮迷走神经刺激可以兴奋迷走神经并产生抗炎和抗纤维化的作用,进而改善大鼠心脏的舒缩功能[21]。

以上研究表明,迷走神经刺激包括颈迷走神经刺激与经皮迷走神经刺激,均可作为心血管疾病治疗的一种非药物方式。

3 耳穴疗法治疗心血管疾病的新思路

经皮耳穴迷走神经刺激是在中医耳穴疗法的指导下,结合现代耳-迷走神经理论发展而来的一种中西医结合疗法。耳穴疗法在我国由来已久,其以经络理论和脏腑理论为理论基础。人体多条经脉循行汇聚于耳,耳与经络关系密切。《黄帝内经》中也有多处对耳与五脏关系的描述,如《素问·金匮真言论篇》提出“南方赤色,入通于心,开窍于耳”[38],可见中医学对耳与脏腑的关系早有深刻认识。五脏六腑在耳部均有对应穴位,刺激耳穴可以达到调节相应脏腑功能活动的目的[39]。

现代医学从不同角度对耳穴疗法发挥作用的机制进行了深入研究。耳部神经分布十分丰富,有迷走神经、面神经、耳颞神经、舌咽神经等,同时迷走神经耳支也是迷走神经在体表的唯一分支。迷走神经传入纤维终止于中枢孤束核,孤束核又可投射到蓝斑区这一主要的去甲肾上腺素能脑结构[40],为耳穴刺激影响交感和迷走神经活性提供了结构上的依据。动物实验结果表明,电针耳甲区能引起迷走神经背核放电增加,针刺耳甲区抑制了交感神经放电[41-42]。耳穴刺激也可以调节激素分泌[43]、降低炎症因子水平[44-45]。

在心血管疾病的治疗方面,耳穴疗法也有确切的效用。耳部迷走神经传入纤维终止在孤束核,众所周知,孤束核是内脏一般感觉的中继站,心脏的自主神经纤维也投射到孤束核,刺激耳穴可以调节心脏功能活动。单秋华等[46]研究表明电针耳穴心区能增强患者心功能。刘必文等[47]研究发现耳针疗法治疗原发性高血压效果明确。在自发性高血压动物模型,耳针能显著降低血压,且比针刺内关穴的降压效果更为显著[42]。另外耳穴按压刺激也可以降低心率,增加心率变异性[48]。

综上,迷走神经刺激可以直接或间接地发挥对心肌的保护作用,改善心血管疾病,但是颈部迷走神经刺激治疗心血管疾病容易引起心率下降,需要在心室植入电极并在术后监测心率,增加了手术难度和围手术期并发症出现的概率,限制了迷走神经刺激治疗心衰在临床上的应用。近年来,耳缘迷走神经刺激技术逐渐成熟,借助耳缘迷走神经刺激治疗心血管疾病成为一种可能,但相关研究还较少。以往研究表明,耳缘迷走神经刺激可以激活迷走神经传入支,通过孤束核影响心脏自主神经,增强迷走神经张力,抑制交感神经活性,调节心脏的功能活动。可见,耳穴疗法同样可以通过激活迷走神经,平衡过度激活的交感神经,进而起到改善心血管疾病的作用。另一方面,耳穴疗法在激活迷走神经的基础上,能够进一步调节神经内分泌系统和心肌细胞内钙循环等关键因素,从而缓解心肌细胞肥大、减轻心肌纤维化,抑制心肌重构等心血管疾病进展中的各个环节,达到改善心血管疾病的目的。通过对上述途径的研究,可以揭示耳穴刺激改善心血管疾病的潜在机制,为应用耳穴刺激便利、安全和有效改善心血管疾病提供科学依据,进而推进耳穴疗法在治疗心血管疾病方面的应用。