不同程度脑白质病变的危险因素及其与认知功能的相关性

刘成龙 何喜英 赵同 张灿文 张维福 谢红燕

山东第一医科大学第二附属医院1. 医学影像科； 2. 神经内科； 3. 公共卫生科，山东 泰安 271000

脑白质病变（white matter lesion， WML）又被称为脑白质高信号（white matter hyperintensities，WMHs），属于神经影像学概念，为脑小血管病的一种类型，主要指脑室旁或半卵圆中心白质斑点样或斑片样改变，其主要病理学表现是脑白质完整性破坏或脱髓鞘改变。WML早期可无任何临床表现，随着病情进展可导致痴呆、脑卒中、情感异常、平衡障碍等，增加家庭及社会负担。由于临床上对痴呆的治疗缺乏特效药物，预防痴呆的发生就尤为重要。轻度认知障碍是痴呆的临床前阶段，对轻度认知障碍的筛查有助于早期干预和延缓痴呆的进展。本研究旨在明确不同程度WML患者的危险因素，揭示不同程度及部位的WML与轻度认知障碍的相关性，从而对WML患者进行早期干预，降低认知障碍发生率、延缓其向痴呆的进展。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2022年2月—2023年2月于山东第一医科大学第二附属医院神经内科住院的154例WML患者作为研究对象。本研究患者均签署知情同意书，并经医院伦理委员会审核批准。

纳入标准：（1）年龄50 ～ 80岁；（2）颅脑MRI符合WML的表现：脑室旁以及半卵圆中心区域脑白质弥漫性斑点状或斑片状改变，T1加权呈等或低信号，T2加权及FLAIR序列呈高信号。（3）能够配合神经心理学检查；（4）未服用影响认知的药物；（5）签署知情同意书。

排除标准：（1）颅脑MRI上存在大血管梗死病灶；（2）颅内血管多普勒超声、颈动脉超声、MRA、CTA等辅助检查证实存在脑动脉或颈动脉狭窄 ≥50%；（3）其他可引起认知障碍的疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、脑炎、脑肿瘤、脑外伤史等；（4）严重心、肝、肾等脏器疾病；（5）严重的视力、听力、构音障碍等影响检查者及不配合检查者；（6）急性大面积脑梗死、脑血管病后遗症者。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集 收集入组病例的一般情况资料：年龄、性别、受教育年限、体质量指数（body mass index， BMI）、高血压病史、糖尿病病史、高脂血症病史、冠心病病史、脑梗死病史、脑出血病史、吸烟史、饮酒史等。禁食至少8 h后采集血液指标：纤维蛋白原（fibrinogen， FIB）、尿酸（uricacid， UA）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin A1c， HbA1c）、血清胆固醇（total cholesterol， TC）、甘油三酯（triglyceride， TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol， HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol， LDLC）、同型半胱氨酸（homocysteine， HCY）。

1.2.2 脑白质病变的评估 采用GE Discovery750 3.0T磁共振扫描仪，所有入组病例均接受T1 加权成像（T1-weighted imaging， T1WI）、T2 加权成像（T2-weighted imaging， T2WI）、T2 液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery， FLAIR）、弥散加权成像（diffusion weighted imaging， DWI）检查。依据Fazekas量表评分方法对WML进行评估，其中：（1）脑室周围：0分为无病变；1分为帽状或者铅笔样薄层病变；2分为病变呈光滑的晕圈；3分为不规则的脑室旁高信号，延伸到深部白质。（2）深部白质：0分为无病变；1分为点状病变；2分为病变开始融合；3分为病变大面积融合。根据WML的严重程度分为：无WML组（0分）、轻度WML组（1 ～2分）、中度WML组（3 ～ 4分）、重度WML组（5 ～6分）。根据WML的发生部位分为：侧脑室周围白质病变（periventricular lesions， PVL）组和脑深部白质病变（deep white matterlesions， DWML）组。通过Fazekas量表进行计算时，由两名不了解患者临床信息、有经验的高年资影像科医师对MRI图像进行判读，意见有分歧时经讨论取得一致结论。

1.2.3 神经心理的评定 所有入组病例均需完成神经心理评定，包括蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment， MoCA）、简易精神状态检查量表（mini-mental state examination， MMSE）、日常生活活动能力量表（activity of daily living scale， ADL）、汉密顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale， HAMA）、汉密顿抑郁量表（Hamilton depression scale， HAMD）。其中MoCA分为视空间与执行功能、命名、注意、语言、抽象、延迟记忆和定向等，总分30分，分数26 ～ 30分为正常，分数 ＜ 26分为认知障碍，受教育年限 ≤ 12年者则加1分。上述神经量表均采取统一的指导语、测试工具和测评环境，由经培训的研究者进行测评。

1.3 统计学分析

采用SPSS 28.0统计学软件对数据进行处理与分析。计量资料进行正态性检验，采用进行描述；计数资料采用n（%）进行描述。符合正态分布的计量资料组间比较采用单因素方差分析，不符合正态分布的计量资料组间比较采用非参数检验，计数资料组间比较采用卡方检验。在多因素分析上，采用有序logistic回归分析探讨影响患者出现WML的因素。应用受试者工作特征（receiver operating characteristic， ROC）曲线确定WML对认知障碍的预测价值。检验水准α= 0.05。

2 结 果

2.1 4组患者临床资料、血液指标的比较

依据Fazekas量表评分方法对WML进行评估，分为无WML组、轻度WML组、中度WML组、重度WML组。4组患者在年龄、高血压病史、糖尿病病史、冠心病病史、脑梗死病史、吸烟史、HCY方面的差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表1。

表1 4组不同程度WML患者临床资料、血液指标的比较［， n（%）］

表1 4组不同程度WML患者临床资料、血液指标的比较［， n（%）］

注：WML为脑白质病变；BMI为体质量指数；FIB为纤维蛋白原；UA为尿酸；HbA1c为糖化血红蛋白；TC为血清胆固醇；TG为甘油三酯；HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇；HCY为同型半胱氨酸。 *、#、&分别表示与无WML组、轻度WML组、中度WML组对比，P ＜ 0.05。

P＜ 0.001 0.141 0.518＜ 0.001＜ 0.001 0.664＜ 0.001 0.002 0.156 0.008 0.886 0.054 0.081 0.248 0.108 0.120 0.074 0.182 0.052＜ 0.001指标年龄∕岁受教育年限∕年男性高血压病史糖尿病病史高脂血症病史冠心病病史脑梗死病史脑出血病史吸烟史饮酒史BMI∕（kg∕m2）FIB∕（g∕L）UA∕（μmol∕L）HbA1c∕%TC∕（mmol∕L）TG∕（mmol∕L）HDL-C∕（mmol∕L）LDL-C∕（mmol∕L）HCY∕（μmol∕L）无WML组（n = 20）57.10 ± 3.96 8.65 ± 3.45 8（40.00）1（5.00）0 6（30.00）2（10.00）0 0 6（30.00）3（15.00）23.33 ± 3.09 2.78 ± 0.38 265.15 ± 75.31 5.58 ± 0.47 4.65 ± 0.70 1.26 ± 0.35 1.17 ± 0.29 2.62 ± 0.63 9.43 ± 1.28轻度WML组（n = 50）61.02 ± 6.29*8.36 ± 3.71 28（56.00）15（30.00）8（16.00）12（24.00）10（20.00）6（12.00）0 18（36.00）9（18.00）25.98 ± 4.02 2.78 ± 0.30 303.00 ± 67.73 6.02 ± 0.80 4.37 ± 1.06 1.49 ± 0.73 1.27 ± 0.33 2.52 ± 0.61 13.97 ± 3.06*中度WML组（n = 58）63.33 ± 7.12*7.02 ± 3.96 32（55.17）30（51.72）*17（29，31）12（20.69）18（31.03）8（13.79）4（6.90）26（44.83）13（22.41）25.63 ± 3.55 3.00 ± 0.64 290.41 ± 82.04 6.00 ± 0.78 4.50 ± 1.15 1.80 ± 0.83 1.17 ± 0.20 2.63 ± 0.77 14.83 ± 1.97*重度WML组（n = 26）68.73 ± 6.22*#&6.38 ± 5.04 16（61.54）22（84.64）*#16（61.54）*#4（15.38）18（69.23）*#&10（38.46）*2（7.69）19（73.08）*#5（19.23）25.41 ± 2.03 2.99 ± 0.64 302.92 ± 71.20 6.20 ± 1.15 4.10 ± 0.75 1.70 ± 0.95 1.13 ± 0.35 2.17 ± 0.85 18.13 ± 4.50*#χ2 ∕F ∕H 14.253 5.468 2.271 35.106 26.584 1.579 24.642 14.665 5.233 11.744 0.645 7.651 2.287 1.391 6.072 5.835 6.933 4.868 2.634 57.707

2.2 发生WML程度的危险因素分析

通过有序logistic回归分析明确发生WML程度的危险因素，平行线检验（P= 0.132）显示比例优势假设存在，模型拟合优度检验（χ2= 113.786，P ＜0.001）说明模型有效。年龄、高血压史、糖尿病、HCY是发生不同程度WML的危险因素（P＜ 0.05），年龄每增加1岁，发生WML的风险是原来的1.059倍；有高血压者发生WML的风险是无高血压者的2.258倍；有糖尿病者发生WML的风险是无糖尿病者的4.102倍；HCY每增加1 μmol∕L，发生WML的风险是原来水平的1.400倍。见表2。

2.3 不同程度WML患者的MoCA量表各认知域、MoCA总分、MMSE、ADL、HAMA、HAMD评分比较

4组患者的MMSE、ADL、HAMA、HAMD评分比较，差异均无统计学意义，提示入组患者在日常生活活动能力、焦虑、抑郁方面均无明显差异。轻度WML组与无WML组的MoCA量表各认知域、MoCA总分比较，差异均无统计学意义；中重度WML组与无WML组的MoCA总分、视空间与执行功能评分的差异有统计学意义（P＜ 0.001）；重度WML组与无WML组的注意力评分的差异有统计学意义（P＜ 0.001）；重度WML组与中度WML组在注意力评分方面的差异有统计学意义（P＜0.001）。见表3。

表3 不同程度WML患者的认知功能比较（，分）

表3 不同程度WML患者的认知功能比较（，分）

注：WML为脑白质病变；MoCA为蒙特利尔认知评估量表；MMSE为简易精神状态检查量表；ADL为日常生活活动能力量表；HAMA为汉密尔顿焦虑量表；HAMD为汉密尔顿抑郁量表。 *、#、&分别表示与无WML组、轻度WML组、中度WML组对比，P ＜ 0.05。

H P＜ 0.001 0.125＜ 0.001 0.273 0.155 0.061 0.054 0.063＜ 0.001 0.303 0.173 0.065 0.182指标视空间与执行命名注意力计算力语言抽象延迟回忆定向力MoCA MMSE ADL HAMA HAMD无WML组（n 3.90 ± 0.72 2.90 ± 0.31 2.80 ± 0.41 2.80 ± 0.41 2.70 ± 0.47 1.75 ± 0.44 3.60 ± 0.94 5.70 ± 0.66 27.15 ± 1.81 27.15 ± 0.49 20.45 ± 0.51 6.20 ± 2.82 5.10 ± 2.36 3.44 ± 0.93 2.88 ± 0.33 2.84 ± 0.37 2.68 ± 0.62 2.44 ± 0.61 1.46 ± 0.54 3.06 ± 1.08 5.82 ± 0.48 25.58 ± 2.73 26.46 ± 2.64 20.34 ± 0.48 5.68 ± 3.70 4.08 ± 2.21 2.26 ± 0.95*#2.78 ± 0.50 2.86 ± 0.35 2.53 ± 0.651 2.29 ± 0.771 1.67 ± 0.601 2.97 ± 1.01 5.67 ± 0.601 24.03 ± 2.85*25.86 ± 3.25 20.69 ± 1.61 5.19 ± 1.58 4.38 ± 2.13 ML组（n = 26）2.19 ± 1.47*#2.58 ± 0.70 2.46 ± 0.51*#&2.62 ± 0.50 2.54 ± 0.51 1.50 ± 0.761 2.92 ± 1.131 5.42 ± 0.861 23.15 ± 3.40*#24.62 ± 3.93 20.77 ± 0.95 6.77 ± 2.89 5.54 ± 3.06 49.086 5.735 18.569 3.893 5.244 7.352 7.651 7.295 29.715 3.644 4.983 7.218 4.864

2.4 不同部位WML患者的MoCA量表各认知域、MoCA总分的比较

PVL组、DWML组分别与正常对照组在视空间与执行功能方面比较，差异均有统计学意义（P＜0.001）。DWML组的MoCA总分低于正常组、PVL组，且DWML组与正常对照组在延迟回忆方面比较，差异有统计学意义（P＜0.05）； DWML组与PVL组在定向力方面比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 不同部位WML患者的认知功能比较（，分）

表4 不同部位WML患者的认知功能比较（，分）

注：WML为脑白质病变；MoCA为蒙特利尔认知评估量表。 *、#分别表示与正常对照组、PVL组对比，P ＜ 0.05。

项目视空间与执行命名注意力计算力语言抽象延迟回忆定向力MoCA总分H P＜ 0.001 0.048 0.656 0.058 0.088 0.487 0.029 0.002＜ 0.001正常对照组（n = 20）3.90 ± 0.72 2.90 ± 0.31 2.80 ± 0.41 2.80 ± 0.41 2.70 ± 0.47 1.75 ± 0.44 3.60 ± 0.94 5.70 ± 0.66 27.15 ± 1.81 PVL（n = 40）3.58 ± 0.75*2.93 ± 0.27 2.83 ± 0.38 2.75 ± 0.54 2.53 ± 0.51 1.55 ± 0.64 3.08 ± 1.16 5.95 ± 0.22 26.10 ± 2.12 DWML（n = 94）2.31 ± 1.16*2.71 ± 0.56 2.76 ± 0.43 2.54 ± 0.63 2.34 ± 0.73 1.56 ± 0.61 2.96 ± 1.00*5.56 ± 0.71#23.73 ± 3.11*#52.282 6.076 0.844 5.704 4.867 1.440 7.102 12.107 32.568

2.5 WML对认知障碍的预测价值

基于MoCA评估WML患者认知功能，以Fazekas评分预测WML患者认知障碍的ROC曲线分析，曲线下面积（area under curve， AUC） = 0.794，95%CI：0.718 ～ 0.870，P＜ 0.001，约登指数为0.464，最佳截断值为2.5，敏感度为0.699，特异性为0.765，表明中度WML对患者认知障碍的发生具有一定程度的预测价值。见图1。

图1 Fazekas 评分预测WML患者认知障碍的ROC 曲线

3 讨 论

认知障碍是造成全球老龄化社会负担的主要原因，尤其是轻度认知障碍，因其不影响日常生活活动能力，可能不会引起患者及家属注意，从而进展为痴呆。研究报道，轻度认知障碍是介于正常衰老与痴呆间的过渡状态， 影响10% ～ 15%的65岁及以上人群，被视为延缓痴呆进展的的可干预“窗口期”［1］。Gemma等［2］对3 935例轻度认知障碍患者进行为期2 ～ 3年随访，其中1 314例（33.4%）患者进展为阿尔茨海默病，33例进展为其他类型痴呆。本研究纳入病例主要为轻度认知障碍患者，以期明确脑白质病变与认知功能的相关性，从而在临床实践中早期发现、尽早干预，有效降低病情进展，减轻社会和家庭的负担。

3.1 WML程度的危险因素

本研究结果提示年龄、高血压、糖尿病、高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia， HHcy）是患者出现不同程度WML的危险因素。随着患者年龄的增长，脑小血管管壁僵硬、管腔狭窄，导致主要通过深穿支小动脉供血的脑白质灌注不足，从而出现WML［3］，Vedala等［4］研究发现，年龄、高血压是WML严重程度的独立预测因素。另外一项针对中国人群的研究证实，高血压为WML发生率和严重程度的独立危险因素［5］。长期的高血压可以通过小血管管壁的改变、氧化应激、脑内低灌注、炎症反应、血脑屏障变化等引起患者脑组织的缺血、缺氧，加重WML的进展。除测量时血压的高低数值外，高血压患者的血压波动异常更容易诱发脑小动脉的过度扩张，从而加重动脉管壁硬化，甚至重塑颅内大动脉，这也会影响脑白质区域的血管，与WML的发生发展有关［6］。目前研究还未发现血压对于WML的发生有明显的阈值，而且其具体相关机制还需要未来探索。

糖尿病作为一种慢性代谢综合征，可以诱发脑内持续性炎症反应、氧化应激反应、血脑屏障破坏、脑血流失调等，导致患者出现WML［7］。目前国内外大多数研究支持糖尿病与WML有关，利用弥散张量成像或扩散峰度成像技术检测糖尿病患者脑白质的显微结构变化也发现其纤维束完整性降低，主要集中在胼胝体、联合束等部位［8］。本研究提示，HCY水平是WML的危险因素。Yuan等［9］研究发现，患者的血浆HCY水平与WML的患病率之间存在剂量-反应关系。Cao等［10］研究发现，高浓度的HCY水平是脑白质病变的危险因素，它可以诱导高敏C反应蛋白水平增加，导致血管内皮细胞损伤和炎性细胞因子的释放，引发血管平滑肌细胞的炎症反应，促进动脉粥样硬化的进展，从而引起WML。也有学者认为， HHcy可以通过氧化应激引起内皮细胞和血脑屏障功能损伤，从而导致脑血管调节能力下降和脑组织缺血进而发展为WML［11］。本研究提示，随着年龄的增长，对于高血压、糖尿病患者监测并控制HCY水平可能有助于预防WML的发生发展，这也提示改变生活方式、治疗慢性疾病是预防认知障碍的关键。

3.2 不同程度WML患者的认知障碍

尽管Fazekas评分是一个主观的视觉评估量表，但它是最直观、最方便地评估WML的方法，其评分分值与WML严重程度的高度相关性已被研究证实。故本研究采用Fazekas量表作为评估WML严重程度的标准，根据分值将入组患者分为无、轻度、中度、重度WML组用于统计分析，发现轻度WML组与无WML组的认知功能比较无明显差异，中重度WML组的MoCA总分、视空间与执行功能、注意力均较无WML组明显降低，且重度WML组较中度WML组的注意力明显下降。一项纵向研究表明，WML可以在常规MRI上出现改变之前的数年检测到，它在弥散张量成像上显示各向异性分数值（fractional anisotropy，FA）降低，提示此时正常外观的脑白质存在潜在微结构的变化，这也解释了轻度WML组与无WML组之间未观察到认知功能差异的原因［12］。一项多中心、前瞻性队列研究表明，患者WML的严重程度与认知障碍呈显著相关性，其严重程度预示着认知障碍的进展及不良结局［13］。

3.3 不同部位WML患者的认知障碍

在临床实践中注意到，部分相同程度WML患者的认知障碍表现差异较大，推测这是由于WML患者的病变部位不同所致。本研究发现， DWML组的MoCA总分显著低于PVL组，且DWML组的定向力、延迟回忆功能均降低。相关研究表明，PVL的WML主要通过损害额叶皮质下的长程白质纤维束来影响多个认知领域，DWML则在特定脑区引起不同模式的认知缺陷，DWML以额颞叶、顶枕叶、胼胝体等部位多发，执行功能、处理速度、注意力、定向力、记忆力等均与以上脑叶区域有关［14］。

DWML和PVL具有不同的显微结构和组织病理学改变，PVL的特征为室管膜细胞外液含量增高、神经胶质细胞增生、白质纤维松动和髓鞘脱失，片状连续的PWML可能与组织液增加如脑脊液漏有关，不连续的PWML则可能与慢性血液动力学不足如低灌注有关；DWML则是轴突丧失、空泡形成，脑组织损伤程度更严重，可能更多归因于脑内小血管的病变［15］。此外，WML的位置、体积、组织学等可能与患者潜在的其他神经变性疾病相互影响，综合导致患者的认知功能下降。因此，确定WML的位置应在纵向研究中进一步评估，未来的治疗研究也应考虑DWML和PVL对认知功能的不同影响［16］。

3.4 WML对认知障碍的预测价值

本研究发现，中度WML对患者认知障碍的发生有预测价值，为临床工作起到警示作用。既往研究认为，WML是认知障碍患者重要的神经影像学标志物，可以提示患者神经退行性变和认知功能的下降，也可以有效评估认知障碍的发生发展过程［17］。Zeng等［18］研究发现，Fazekas评分为3分是一个重要的分水岭点，分值越高，患者越容易出现WML和认知功能的显著损伤，这与本研究发现中度WML对患者认知障碍的发生有预测价值是一致的。Morrison等［19］发现，WML可能是年龄相关认知障碍最早期的标志，甚至先于tau蛋白和淀粉样蛋白的沉积。这提示在临床实践中可以通过影像学检查早期识别WML的严重程度，尽早干预其危险因素，延缓WML的进展，防治患者认知障碍的发生发展。

综上所述，年龄、高血压、糖尿病、HHcy血症是脑白质病变的危险因素，脑白质病变的部位、程度与认知障碍具有显著的神经病理学和临床相关性，早期有效控制其危险因素，通过影像学检查明确WML的空间位置和体积，对于防治认知障碍的发生、改善疾病预后具有重要的临床价值。

本研究的局限性在于这是一项单中心、小样本的横断面研究，且没有对患者共存的腔隙性脑梗死、脑微出血、扩大的血管周围间隙及新发小的皮质下梗死等病变进行分析，有待于未来多中心、大样本的长期随访、分类研究，以进一步揭示WML对认知障碍的影响。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突