“他汀”与“他汀”的不同

作者：张瑶，马可

单位：复旦大学附属华山医院宝山院区急重症医学科，上海 201907

近年来，随着经济的持续发展和人们生活方式的显著变化，人口老龄化不断加剧，心脑血管疾病的患病率也呈现出逐年上升的态势。血脂异常已被视为导致动脉粥样硬化性心脑血管疾病的重要危险因素［1］。有报道指出［2］，降低低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C）的水平可以有效地降低动脉粥样硬化性心脑血管疾病的发病率。而他汀类药物作为目前临床应用最广泛的调脂药物，被视作血脂异常调脂药物治疗的基石［3］。

他汀类药物是β-羟基-β-甲戊二酸单酰辅酶A（β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA，HMG-CoA）还原酶抑制剂，通过竞争性抑制胆固醇合成过程的限速酶HMG-CoA 还原酶来降低血清总胆固醇（total cholesterol， TC）、LDL-C、甘油三酯（triglyceride， TG）水平，同时还可以增加低密度脂蛋白的合成。除此之外，他汀类药物还具有其他非调脂作用，如改善血管内皮功能、减轻动脉粥样硬化过程的炎症反应、稳定和缩小动脉粥样硬化斑块等［4］。

常见的他汀类药物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等。因分子结构不同，其在药动学、用法用量、适应症、禁忌症、不良反应、与其他药物相互作用等方面均有所不同。

■ 药动学

洛伐他汀是最早上市的他汀类药物，辛伐他汀是在洛伐他汀的结构上进行调整而得到的半合成品。两者均需经肝脏代谢开环才能得到活性成分。普伐他汀也是在洛伐他汀的基础上合成而来，其本身为开环结构，不需要肝脏代谢即可产生作用。但这三者均有半衰期短的缺点，故均推荐晚间服用。前2种药物因随餐服用可增加吸收率，故推荐在晚餐时用药。氟伐他汀作为第一种全人工合成的他汀类药物，虽然同样因半衰期短而需要晚间服用，但其部分缓释剂型可在一天内的任何时间服用。阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀是新型的他汀类药物，半衰期均较长，且不受饮食影响，故可在一天内任意时间服用（表1）。

表1 不同他汀类药物的药动学特点

■ 用法用量

在常规的用药方案中，洛伐他汀的剂量通常是20mg/d，建议在晚餐时单次服用，且其日最大使用剂量应不超过80mg。辛伐他汀建议的用量为5～40mg/d，同样推荐在晚间一次性服用，其起始剂量常见为10mg/d 或20mg/d，而对于那些已长期使用（至少1 年）、适应该剂量且未出现肌病的患者，最大剂量可以达到80mg/d。普伐他汀的常用起始剂量为10～20mg，qd，临睡前服用，且每日最高剂量不应超过40mg。氟伐他汀的推荐剂量为20mg 或40mg，qd，晚餐时或睡前吞服，疗效不佳者可增加至80mg/d，其缓释/控释剂型可以在一天内任意时间服用。阿托伐他汀通常的起始使用剂量是10mg/d 或20mg/d，qd，而其每日的最大使用剂量不应超过80mg。瑞舒伐他汀的常用起始剂量为5mg/d，同样是qd，但其每日最高使用剂量则限制在20mg 以内。匹伐他汀是用药剂量最小的他汀类药物，其常用剂量为1～2mg，qd，晚饭后服用，最大剂量为4mg/d。由于他汀类药物通常在4 周内达到最大疗效，因此剂量的调整应至少间隔4 周。值得注意的是，各种他汀类药物的起始剂量在调节血脂方面均表现出良好效果，但当剂量加倍时，LDL-C 的进一步降低幅度仅约为6%。他汀类药物的药品不良反应与其使用剂量之间存在正相关关系，因此在调整剂量时，必须权衡风险和收益。

对于轻、中度肾功能不全的患者，上述他汀类药物均不需要调整剂量。对于严重肾功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）者，阿托伐他汀不需要调整剂量，但洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀均需减量使用，且氟伐他汀的使用需要特别谨慎。

■ 适应症

洛伐他汀适用于高胆固醇血症、混合型高脂血症的治疗，但对于纯合子家族性高胆固醇血症（homozygous familial hypercholesterolaemia，HoFH）的治疗效果相对较差。辛伐他汀则适用于高脂血症、冠心病的治疗。普伐他汀多用于饮食调控无法有效改善的原发性高胆固醇血症或伴随高甘油三酯血症（Ⅱa 型和Ⅱb 型）的患者，但对于HoFH 的疗效仍需进一步确认。氟伐他汀适用于饮食限制不能完全控制的原发性高胆固醇血症和原发性混合型血脂异常（Fredrickson Ⅱa 和Ⅱb 型）。阿托伐他汀不仅可以用于治疗高胆固醇血症和冠心病，还可以与其他调脂药物联合用于HoFH 的治疗，当无其他治疗手段时，也可单独使用。瑞舒伐他汀适用于经饮食控制和其他非药物治疗仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（Ⅱa 型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常，也适用于HoFH 的治疗。匹伐他汀适用于高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症，但其在HoFH 的治疗中尚无使用经验，只有临床判定为不得不使用的情况，才可考虑作为LDL-C 血液成分清除等非药物疗法的辅助治疗手段。

■ 禁忌症

他汀类药物的禁忌症大致相同，主要有以下几条：①对药物任何成分过敏者。②对其他HMGCoA 还原酶抑制剂过敏者慎用。③患有活动性肝病或血液中氨基转移酶无明确原因持续升高的患者。④妊娠期和哺乳期妇女。此外，辛伐他汀的禁忌症还包括：①禁止与强CYP3A4 抑制剂联合应用。②禁止与吉非罗齐、环孢素或达那唑联合应用。匹伐他汀在重症肝病患者、胆道闭塞的患者以及正服用环孢素的患者中也禁止使用。

■ 药品不良反应

他汀类药物常见的药品不良反应有：头痛、头晕、皮疹、腹痛、腹泻、恶心、消化不良、肌痛、失眠、脱发、感觉异常等。他汀类药物的严重不良反应多为：肌病（有时候表现为横纹肌溶解综合征，伴有或不伴有肌红蛋白尿继发的急性肾功能衰竭）、免疫介导的坏死性肌病、肝功能障碍等。除此之外他汀类药物还可导致糖化血红蛋白升高和空腹血糖水平升高。

■ 药物相互作用

不同他汀类药物经肝脏代谢的细胞色素P450酶系不同，与药物的相互作用也不相同（表2）。

表2 不同他汀类药物的配伍禁忌

需要注意的是，部分药物（如胺碘酮、维拉帕米等）也是经过细胞色素P450 酶系代谢，与辛伐他汀及洛伐他汀联用时，可增加他汀类药物的毒性，因此应避免联合使用。另外，贝特类调脂药物与他汀类药物合用可增加肌病与横纹肌溶解的发生风险。HMG-CoA 还原酶抑制剂会干扰胆固醇的合成，因此理论上可能会抑制肾上腺和（或）性腺类固醇的生成，所以与其他可降低内源性类固醇激素水平或活性的药物联用时需谨慎。

针对他汀类药物的选择，应根据患者的初始血脂水平、肝肾功能状况以及基础疾病用药情况来综合判断，避免盲目用药。有研究表明［5］，参与他汀类药物代谢的转运蛋白、受体、酶等的基因存在多态性，这也导致了他汀类药物的吸收、代谢存在个体差异。因此，在用药效果不佳时，不应简单地增加药物剂量。同时，在使用他汀类药物进行调脂治疗时，应定期随访观察疗效和不良反应，并根据情况调整治疗方案，以确保长期达标的治疗效果。