抗流感病毒药基层用药指引：特殊人群篇

作者：吴忻晶，应颖秋，赵荣生*

单位：1 北京大学第三医院药剂科，北京 100191；2 北京大学医学部药物评价中心，北京 100191；3 山西省运城市中心医院药学部，运城 044000

流感季来袭，儿童、孕妇、老年人、免疫功能低下人群首当其冲。本文通过比较特殊人群抗流感病毒药，选择适宜的药物治疗方案，以期更好地抗击流感，延缓病毒耐药。

■ 儿童选择抗流感病毒药应注意什么？适用范围有什么区别

奥司他韦是甲型和乙型流感患儿的首选抗流感病毒药，其在儿童中的用药经验较多、相对成本低且给药方便［1］。药品说明书中记载，其用于治疗2周龄及以上儿童发病2 天以内的急性单纯性流感，以及1 岁及以上人群甲型和乙型流感的预防［2］。在国家卫生健康委员会《流行性感冒诊疗方案》（2020年版）［3］中有＜2 周龄婴儿的相应推荐治疗剂量。目前，我国尚未批准奥司他韦用于1 岁以下患儿甲流和乙流的预防。《儿童流感诊断与治疗专家共识》（2020 年版）［4］中有3 月龄～1 岁婴儿用于预防流感的方案推荐，但0～3 月龄不推荐预防使用，除非紧急情况下，经临床评估为必须应用。这与美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）、美国儿科学会（American Academy of Pediatrics，AAP）的推荐一致［1，5］。

玛巴洛沙韦适用于≥5 岁、既往健康的单纯性甲型和乙型流感患者，或≥12 岁发生流感相关并发症的高风险人群［6］。综合不同剂型药品的说明书、专家共识，对抗流感病毒药中的儿童用药进行了整理（表1）。

表1 抗流感病毒药中适用儿童的预防和治疗用药

■ 抗流感病毒药预防和治疗感染时，儿童如何用药

流感病毒感染的预防和治疗需严格按照相应的指征给予相对应的用法用量。按照儿童年龄和体重的用法用量进行了整理（表2）。

表2 抗流感病毒药应用于儿童预防和治疗的用法用量［4，6］

■ 妊娠期流感可以使用抗流感病毒药吗？应如何选择

因妊娠期及产后（包括流产后）2 周内的免疫、呼吸和心血管系统的变化，孕妇发生流感相关并发症的风险增加，可能会导致不良妊娠结局，包括产妇死亡、死胎、先天性出生缺陷、早产、低出生体重和低胎龄儿等［12］。对于孕妇或产后2 周内疑似或确诊的流感者，应当高度重视，尽早进行流感病毒核酸检测及其他必要检查，及早（即发病后48h 内）开始抗流感病毒治疗；即使在发病后48h 以后开始治疗也有益［13］。

奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦都属于妊娠C级药物。在妊娠期使用口服奥司他韦或扎那米韦治疗的多项观察性研究表明［14-16］，在妊娠期使用这些药物进行抗流感病毒治疗是安全的，并且不会增加不良事件或不良妊娠结局的风险，扎那米韦相对禁用于哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者。而关于帕拉米韦在妊娠期间安全性的人体研究数据较少［17］；玛巴洛沙韦在妊娠期内应避免使用，除非潜在获益大于对胎儿潜在风险［6］；阿比多尔用于妊娠期疗效和安全性尚无充分证据，孕妇应慎用［11］。因此，综合临床研究结果以及使用经验，口服奥司他韦更适合用于妊娠患者，建议孕妇抗流感的治疗剂量与普通成人一致［5，13］。

■ 哺乳期流感患者服用抗流感病毒药后还能母乳喂养吗

奥司他韦哺乳分级为L2 级（较安全）：目前有限发表的研究报告中［18-19］，奥司他韦及其活性代谢产物奥司他韦羧酸盐在母乳中的含量很低。美国药物和哺乳数据库（Drugs and Lactation Database，LactMed）查询显示［20］：一位产后9 个月的哺乳期妇女每天口服奥司他韦75mg，连续服用5 天，母乳中的药物含量相当于母亲体内药物含量的0.5%；而上市后的不良反应中无任何信息表明婴儿通过母乳接触奥司他韦会产生严重的不良反应；尚不清楚玛巴洛沙韦是否会分泌至人乳汁中，相关动物实验在1mg/kg 用药后，本品或代谢物可分泌至哺乳期大鼠乳汁，应在权衡本品对哺乳期妇女的潜在获益以及对婴儿的潜在风险后，做出停止哺乳或启动本品治疗的决定［6］。

如哺乳期妇女确诊流感必须用药，建议选择口服奥司他韦。宜在每次服用奥司他韦前先进行哺乳，此时乳汁中药物浓度最低，对乳儿影响最小。同时哺乳期间注意做好消毒，避免病毒传给宝宝。

■ 肝、肾功能不全的慢性基础疾病患者如何用药？剂量需要调整吗

大多数抗流感病毒药需要经过肝脏代谢、肾脏排泄，老年患者往往合并多种慢性疾病，应结合药动学特征进行剂量调整。如奥司他韦由主要位于肝脏和肠壁的酯酶几乎完全转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐），超过99%的活性代谢产物由尿排泄，因此需要根据肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）调整剂量，预防剂量可参照治疗剂量减半［7］（表3）。玛巴洛沙韦通过胃肠道、肠上皮和肝脏中芳基乙酰胺脱乙酰酶代谢，主要经粪便排泄（80%左右），在Ccr≥50ml/min 患者中，群体药动学分析未发现肾功能对其药动学产生有临床意义的影响［7］。

表3 肾功能不全患者抗流感病毒药物剂量调整［6-11］

扎那米韦［9］、帕拉米韦［10］均不经肝脏代谢，所以肝功能不全患者无需调整剂量。奥司他韦、玛巴洛沙韦用于轻度（Child-Pugh A 级）或中度（Child-Pugh B 级）肝损伤患者时无需调整剂量；缺少在重度（Child-Pugh C 级）肝损伤患者中的研究数据。

■ 肥胖流感患者是否需要调整治疗剂量

基于临床研究数据［21］，奥司他韦可能无需根据体重调整剂量。肥胖成人使用奥司他韦标准剂量时，其活性代谢产物奥司他韦羧酸盐的全身暴露量与正常体重受试者相似［22-23］。玛巴洛沙韦群体药动学数据显示［6］：体重是一个显著的影响因素，成人、青少年和5 岁以上儿童均应根据体重调整剂量，20～80kg 推荐剂量为40mg；≥80kg 推荐剂量则为80mg。扎那米韦、帕拉米韦尚无肥胖患者相关研究数据。

■ 免疫功能低下（如接受器官移植、全身免疫移植治疗）人群如何预防流感？一旦流感如何治疗？抗流感病毒药与抗排异药有相互作用吗

除了戴口罩、消毒等标准预防措施，强烈推荐接受器官移植者和共同居住的家庭成员接种灭活流感疫苗［24］。当中度或高度怀疑流感时，应使用口服奥司他韦或吸入扎那米韦抗病毒治疗；在危及生命的感染或口服吸收不佳的特定情况下，可考虑使用静脉注射药物帕拉米韦（即使缺乏使用经验）；所有有流感症状的免疫功能低下患者，无论症状发作是否在48h 之内，都应接受抗流感病毒治疗［24］。抗流感病毒治疗时间通常取决于患者是否有持续的临床症状。持续的临床症状可以延长病毒复制时间，因此治疗可延长至10 天或更长［12］。抗流感病毒药产生耐药性的危险因素包括：使用神经氨酸酶抑制剂进行暴露后预防（尤其是剂量不足时）、免疫抑制和长期抗流感病毒治疗，当抗流感病毒治疗后仍持续存在临床症状时，应考虑进行耐药性检测。药动学研究尚未观察到奥司他韦与抗排异药（他克莫司、环孢素和吗替麦考酚酯等）之间有临床意义的相互作用［25］。