1 例注射用阿替普酶致谵妄病例的治疗分析

谷晓云，袁明辉*，张宁，王茜

1 威海市食品药品检验检测研究院，威海 264200；2 荣成市石岛人民医院， 荣成 264300

阿替普酶为一种基因重组型溶栓药物，进入机体后，其可结合血栓中的纤维蛋白、纤溶酶原等，促进纤溶酶合成，发挥溶栓、疏通阻塞动脉的效果［1-2］。阿替普酶最常见的不良反应为出血，包括血管损伤处出血、注射部位出血和颅内出血等［3］，而其他不良反应报道较少。谵妄为阿替普酶已知的不良反应之一，也被称为急性意识错乱状态，其主要特征为急性发作的意识障碍和认知改变，常伴有幻觉、妄想、睡眠-觉醒周期紊乱，且病情波动性大，是老年患者住院期间出现急性认知损害最常见的原因之一［4］。目前，国内有关阿替普酶引起谵妄的相关研究报道较少。基于此，本文报道了1 例注射用阿替普酶致谵妄的病例资料与诊疗过程，旨在为注射用阿替普酶的临床合理应用提供参考。现报道如下。

1 病例资料

患者，男性，81 岁，身高160cm，体重55kg，因晕厥40min 于2022年7月6 日入院，急行相关检查后以“晕厥待诊”收住入院。患者近1 个月纳差，出现恶心、呕吐症状。患者患有2 型糖尿病，使用药物不详，入院后无糖尿病相关医嘱。否认药物/食物过敏史、心血管等疾病史。无癫痫病史及家族史。

入院查体：体温36.3℃，脉搏102 次/min，呼吸18 次/min，心率102 次/min，血压93/70mmHg；神志清，精神萎靡，自主体位，查体合作；口唇紫绀；颈软，颈静脉无怒张；双肺呼吸音粗，未闻及干、湿啰音；心律齐，无病理性杂音；腹壁柔软，无压痛、反跳痛，未触及腹部包块；四肢活动自如，双下肢无浮肿。当日血常规示：白细胞计数（12.79×109/L）偏高；中性粒细胞计数（9.83×109/L）偏高；中性粒细胞比率（76.90%）偏高；淋巴细胞比率（16.70%）偏低；余正常。血生化示：乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）（362.33U/L）偏高；白蛋白（37.2g/L）偏低；钠（136mmol/L）偏低；尿素氮（8.1mmol/L）偏高；尿酸（455μmol/L）偏高；血糖（8.9mmol/L）偏高；余正常。心功能检查示：N末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）（1510.00pg/ml）偏高；心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTn I）（0.119ng/ml）偏高。

计算机断层扫描（computed tomography，CT）示：脑内多发缺血、软化灶；老年性脑改变；鼻窦炎；右肺中、下叶炎症；双肺多发纤维灶；双肺坠积性改变；心影增大，冠状动脉、主动脉硬化；甲状腺左侧叶钙化灶。心电图示：窦性心律；QRS 低电压；ST-T 改变；Q-T 间期延长。

入院后患者未再出现晕厥发作，呈嗜睡状态，可唤醒。入院诊断：晕厥原因待查；休克原因待查；肺栓塞；2 型糖尿病伴血糖控制不佳；肺炎。

2 诊疗过程

结合患者病史，医嘱给予盐酸多巴胺注射液（上海禾丰制药有限公司，国药准字H31021174，规格2ml ∶20mg）200mg/次，微量泵泵入，qd；皮下注射低分子量肝素钠注射液（齐鲁制药有限公司，国药准字H20030429，规格0.4ml∶5000IU）5000IU/次，q12h；口服阿托伐他汀钙片［齐鲁制药（海南）有限公司，国药准字H20193143，规格：以C33H35FN2O5计10mg］20mg/次，qd。7 月9日肺动脉造影示：符合肺动脉栓塞CT 血管造影表现；右肺改变，肺炎，不排除特殊菌感染，建议治疗后复查；双侧胸腔积液；冠状动脉硬化。7 月10日静脉注射注射用头孢曲松钠［国药集团致君（深圳）制药有限公司，国药准字H44022819，规格1.0g（按C18H18N8O7S3计）］2g/次，qd。当日患者确诊肺栓塞，17 时开始严格按照说明书将注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，国药准字SJ20160055，规格50mg/支）50mg 溶于50ml 自带灭菌注射用水中，以0.5mg/min 微量泵泵入，st，溶栓治疗。约19 时泵入结束。7 月11 日凌晨1：50，患者出现谵妄、精神亢奋、胡言乱语，理解力差，无法正常交流。查体示：体温36.8℃，脉搏64 次/min，呼吸18 次/min，血压143/86mmHg，血氧饱和度（oxygen saturation，SO2）98%；心律齐，未闻及杂音；急查血糖（5.5mmol/L）正常；血常规、电解质正常，排除因低氧血症、低血糖、感染、电解质紊乱及肝肾功能不全致谵妄。凝血功能示：凝血酶原时间（prothrombin time，PT）（16.20s）偏高；凝血酶原活动度（53.00%）偏低；纤维蛋白原（1.32g/L）偏低；凝血酶时间（thrombin time，TT）（22.50s）偏高，余正常。颅脑CT 较前未见明显变化。综合病情不考虑患者因脑部疾病致谵妄。患者急性起病，发作于凌晨，期间无其他用药等治疗措施，既往无谵妄等相关病史，入院查体神志清，给予注射用阿替普酶治疗结束后约6h谵妄发作。临床排除了血糖异常、环境等因素，综合患者病史，考虑是应用注射用阿替普酶导致的不良反应。立即静脉注射氯化钠注射液（山东威高药业股份有限公司，国药准字H20043630，规格250ml ∶2.25g）250ml/次，st；肌内注射地西泮注射液（上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31021864，规格2ml∶10mg）5mg/次，st；持续心电监护。约30min 后患者逐渐入眠，心电监护未见明显异常。7 月11 日，患者晨起后神志清，精神一般，可正常交流，对精神异常发病过程无法回忆。7 月18 日患者生命体征平稳，予以出院。截至2022 年10 月26 日，随访患者未再发作谵妄。

3 讨论

阿替普酶的主要成分为糖蛋白，可通过赖氨酸残基与纤维蛋白结合，选择性激活纤溶酶原，降解纤维蛋白，改善血管闭塞程度，且不易引起全身纤溶亢进；此外，阿替普酶还可抑制凝血因子激活，在减少严重继发性出血的同时降低血栓形成的发生风险［5-6］。目前，临床多推荐静脉溶栓治疗的首选药物为阿替普酶，是最早被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA） 批准用于缺血性脑卒中的静脉溶栓治疗药物［7-8］。阿替普酶可通过溶解血栓，恢复局部血流动力学水平，促使患者病情转归，但其半衰期较短，在临床应用时需要较高的剂量，而过量的阿替普酶会激活基质金属蛋白酶而破坏血脑屏障，增加脑出血和水肿的发生风险［9-11］。

谵妄为阿替普酶已知的不良反应。药物引起的谵妄是较常见的药源性疾病，尤其是在有易感因素（高龄、神经系统疾病、外科手术和危重症等）的患者中更为常见［12］。注射用阿替普酶说明书的不良反应一栏中提及了应用注射用阿替普酶时可能出现神经系统异常，包括癫痫发作、惊厥、失语、言语异常、谵妄、急性脑综合症、激越、意识模糊、抑郁、精神病等，但其在临床中的发生频率较低。

本文报道了1 例因“晕厥待诊”收入院的患者，其入院后常规治疗药物未变，CT 示脑内多发缺血、软化灶，给予注射用阿替普酶50mg/次（溶于50ml 自带灭菌注射用水中），0.5mg/min 微量泵泵入，st溶栓治疗，治疗结束后约6h 发作谵妄。在其他治疗措施不变的情况下，停用注射用阿替普酶，并给予氯化钠注射液和地西泮注射液治疗后，约5h 患者谵妄症状消失。直至10 月26 日，患者未再使用注射用阿替普酶，未再出现谵妄。患者谵妄发作明确，既往无谵妄、癫痫等疾病史及家族史，血糖、血常规、生化均正常。在停用注射用阿替普酶、给予氯化钠注射液和地西泮注射液治疗后患者神志即恢复正常。基于此，可排除血糖异常、电解质紊乱、感染、免疫相关性疾病及其他药物或治疗措施等致谵妄的可能性。患者颅脑CT 较前未见明显变化，结合专科查体排除脑部疾病所致的谵妄。综合患者疾病史、症状、用药情况，并通过分析患者的诊治过程，认为患者发生谵妄与注射用阿替普酶的应用密切相关。根据不良反应因果关系分析评价的5 项基本原则［13］进行注射用阿替普酶与谵妄的相关性分析：①患者使用注射用阿替普酶6h 后出现谵妄，存在合理的时间关系。②注射用阿替普酶说明书中，不良反应项下神经系统异常中警示了有发生谵妄的风险。③停用注射用阿替普酶并经过系统治疗后，患者谵妄症状消失。④患者未再使用注射用阿替普酶，未再出现谵妄。⑤患者发生谵妄均无法用患者自身疾病、合并用药和其他治疗来解释。根据Naranjo 因果关系评估量表［14］进行关联性评价，总分≥9 分为“确定有关”，5～8 分为“很可能有关”，1～4 分为“可能有关”，≤0 分为“可疑有关”。本例患者Naranjo 评分为7 分，判定注射用阿替普酶致谵妄的关联性评价为“很可能有关”（表1）。

表1 注射用阿替普酶致谵妄的Naranjo 评分

以“阿替普酶”“谵妄”“精神异常”“不良反应”为关键词检索中国知网、中华医学期刊数据库，以“alteplase”“delirium”“noncompos mentis”“adverse”为关键词检索PubMed 数据库，检索时间均为建库至2023 年2 月28 日。然而，未检索到阿替普酶致谵妄的相关不良反应个案报道。有文献报道［15-16］，阿替普酶除造成出血外，还可能出现畏寒、寒战、高热、血管源性水肿、喉头水肿、过敏并发外周血肿、休克、多脏器功能损伤、肾动脉栓塞等。吾尔娜等［17］通过多因素Logistic 回归分析结果显示，高龄、患有高血压是患者发生短期不良反应的危险因素，患者经注射用阿替普酶静脉溶栓治疗后出现的短期不良反应与年龄、高血压史有关。本例患者年龄81 岁，在应用注射用阿替普酶6h 后发生谵妄，属于短期内发生不良反应，提示谵妄的发生可能与年龄相关。

目前，药物所致的谵妄机制尚不明确。研究表明［18］，谵妄的发生与脑内器质性疾病、药物中毒等多种因素的相互作用有关，这种相互作用可导致脑内大规模神经元网络破坏。其主要发病机制包括：①可能引起了神经递质水平的失衡或通路破坏［19］，中枢神经系统中的神经递质影响人类的认知功能，神经递质比例失衡则可能诱发谵妄，而神经递质比例失衡与年龄增长密切相关。②急性应激状态时可能出现皮质醇增多、甲状腺功能紊乱、特殊脑细胞因子释放增加，从而导致发生谵妄［20］。而在老年患者中，随着年龄的增长，皮质醇的反馈调节可能受损，基线皮质醇水平升高，使得这类人群更易出现谵妄［21］。文新平等［22］的研究表明，谵妄易感因素主要包括高龄、认知功能障碍和（或）痴呆、严重疾病、多病共存、视力或听力受损、酗酒、营养不良、脑卒中病史、白蛋白水平低等。本例患者年龄81 岁，为谵妄的易感因素，分析注射用阿替普酶刺激并导致患者神经递质水平失衡或者皮质醇增多而引发谵妄。此外，该患者常规使用的降糖药物未知，是否存在药物相互作用、致使药物代谢减慢或蓄积等尚未明确，仍有待进一步研究分析。

4 小结

目前尚无明确预防谵妄的推荐使用药物。阿替普酶致谵妄的不良反应较为罕见，易被忽视。临床医生在用药前应详细了解患者年龄、疾病史、过敏史、用药史，并对各器官功能进行评估，尤其是高龄患者；应针对不同危险因素进行多重干预，包括睡眠、血容量等，以降低谵妄的发生率或减轻谵妄的严重程度，避免发生严重药物不良事件。同时，溶栓期间需严密观察患者的病情变化，一旦出现谵妄、精神亢奋、胡言乱语等症状，应及时停药，并进行相应的辅助检查，以明确病因或触发因素，必要时可积极给予抗精神病药物治疗，以保障患者用药安全。临床药师应对高危人群实施药学监护，与临床医生共同做好药物不良反应监测，定期为临床医生提供合理用药培训，促进临床合理用药。