348 例银杏内酯注射液致过敏样反应分析

林翼旻，张纾，张玲萍，黄榕珍

福建省药品审评与监测评价中心，福州 350000

银杏内酯注射液是一种活血类中药注射制剂，其主要成分为白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B 和银杏内酯C 等［1］，具有多种生物活性，能发挥拮抗血小板活化因子受体、改善脑缺血、保护神经、抗氧化、抗炎、抗休克、抗焦虑/抑郁以及改善记忆能力等作用［2-5］。近年来，银杏内酯注射液临床应用较广泛［6-12］，使用人数逐年增多。为进一步了解银杏内酯注射液的用药风险，本研究通过检索福建省内上报的银杏内酯注射液药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）报告数据，重点分析皮疹、瘙痒、过敏性皮炎、过敏性休克等过敏样反应的发生规律及特点，以期为临床预防银杏内酯注射液相关ADR 及保障患者用药安全提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

从福建省2004 年1 月～2023 年2 月期间上报国家药品不良反应监测系统的ADR 报告中，共检索到银杏内酯注射液相关ADR 报告492 份。

初筛纳入标准：报告中有出现过敏、皮疹、红斑、荨麻疹、丘疹、血管神经性水肿、瘙痒、过敏性休克等与过敏样反应密切相关的ADR 表现的病例。

排除标准：删除重复、生产厂家不详和其他品种制剂、关联性评价为“可能无关”或“无法评价”的报告。

最终纳入标准：符合过敏样反应判定标准，且关联性评价结果为“可能有关”“很可能有关”“肯定有关”的报告。所有报告均进行双人审核、判定，有疑问的报告，经专家（长期从事药品不良反应监测工作）审核认定。最终共纳入有效评价报告348 份。

1.2 分析方法

采用回顾性分析方法，并使用Excel 软件对348 例报告的类型、患者年龄、性别、ADR 发生时间、ADR 累及系统-器官损害、以及ADR 临床表现等进行描述性分析，探究其发生规律和影响因素。

1.3 统计学方法

应用SPSS 24.0 软件对数据进行处理分析。计数资料采用χ2检验，若理论频数小于1，则采用Fisher确切概率法检验。P＜0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 患者资料

348 份报告中，患者年龄29～92 岁，其中18～44 岁者13 例（3.74%），45～59 岁者63 例（18.10%），60 岁及以上者272 例（78.16%）；男性130 例，女性218 例，男女比例为0.6∶1；新的报告241 例（69.25%）；严重报告30 例（8.62%）。ADR 发生时间短于1 天者共328 例（94.25%），其中302 例发生在用药过程中，26 例发生在用药结束后1 天内；ADR 发生在用药3 天内者共346 例（99.43%），发生在用药4 天后者仅2 例（0.57%）。343 例（98.56%）既往无过敏史，5 例（1.44%）既往有过敏史；290 例（83.33%）未超剂量用药，58例（16.67%）超剂量用药（表1）。

表1 348 例报告概况及人口学特征

2.2 过敏样反应累及系统-器官损害及临床表现

ADR 名称按照监管活动医学词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，Med-DRA）24.1 版［13］进行规范，348 例ADR 报告共涉及临床表现622 例次，累及血管及淋巴管类疾病（247 例次，39.71%）、皮肤及皮下组织类疾病（209 例次，33.60%）等。新的ADR 主要表现为皮疹、瘙痒等（333 例次，53.54%）；已知ADR 主要表现为潮红、眩晕、恶心等（289 例次，46.46%）（表2）。

表2 银杏内酯注射液致过敏样反应累及系统-器官损害及临床表现 n（%）

2.3 严重不良反应

348 例报告中，30 例出现严重过敏样反应，表现为过敏性休克、发绀、严重皮疹等。严重病例的性别、年龄、有无过敏史、是否超剂量等临床资料与一般病例比较无统计学差异（P＞0.05）；一般病例与严重病例ADR 发生时间分布比较具有统计学差异（P＜0.001），其中ADR 主要发生在用药过程中，7 例严重报告发生在用药结束后1～3天（表3）。

表3 不同类型ADR 报告一般临床资料的分布情况

2.4 转归情况

在停药或对症处理下，最终所有患者痊愈或好转，其中痊愈者112 例（32.18%），好转者236 例（67.82%）。

3 讨论

3.1 过敏样反应发生情况分析

过敏样反应的发生机制可能与机体释放组胺有关，并与年龄存在显著关联性［14］。研究证实［15-17］，18 岁以下及中老年患者发生过敏样反应的风险较大。中老年患者组织器官老化、慢性病用药较多、生理机能减退导致药物易在体内蓄积。本研究中，60 岁及以上患者发生过敏样反应共272 例，占比达78.16%，这可能与该药品使用人群大多为中老年有关。此外，研究证实［18］，女性发生药源性过敏性休克的风险较男性高。本研究结果提示，发生过敏样反应的性别构成中，女性占比达62.64%，这与文献［18］报道相符，可能与女性身体耐受性差、敏感性高、体内药物分布特点有关［19］。本研究结果显示，各年龄层发生严重过敏样反应的比例比较无统计学差异（P＞0.05），且男性与女性发生严重过敏样反应的比例比较无统计学差异（P＞0.05）。推测可能与本研究纳入样本量小有关，今后需要检索收集更多的样本以进行深入研究分析。

研究表明［20-21］，大部分患者的ADR 发生在用药后10min 内，严重者发生在用药后2～3min，个别患者发生在用药后2～12h。本研究中，302 例患者在用药过程中发生过敏样反应（86.78%），与文献报道［20-21］相符。但也有部分患者在用药后4～6天发生过敏样反应，提示医生应重视用药后发生迟发型过敏反应的可能性。

3.2 严重过敏样反应发生情况分析

药源性严重过敏样反应具有危及生命、发病不可预知性以及累及全身性系统-器官的特点，尤其是过敏性休克，若抢救不及时，极易导致严重后果甚至死亡。本研究中，共30 例患者发生严重过敏样反应，其中过敏性休克3 例。一般病例与严重病例ADR 发生时间分布比较具有统计学差异（P＜0.001），一般过敏样反应发生在用药过程中的占比最高，达88.68%；严重过敏样反应同样发生在用药过程中的占比最高，达66.67%。过敏样反应多发生在用药过程中，多为速发型过敏反应，医生应根据患者的临床症状及生命体征迅速采取治疗措施，停用所涉药品，及时给予对症处理。需要注意的是本研究中有7 例严重过敏样反应发生在用药结束后1～3 天（23.33%），为迟发型过敏反应，医生应关注迟发型过敏反应的发生情况，及时采取对症处理措施，避免发生严重后果。本研究结果提示，大部分患者过敏样反应发生在用药结束后1 天以内，这与陈小欣等［22］研究结果相符；用药结束后1～3 天也有发生严重过敏样反应的可能，这与桑蝶等［23］研究提示的奥沙利铂致严重过敏反应可发生在多周期用药后相一致，需引起警惕。

3.3 过敏样反应原因分析

中药注射剂易引起过敏样反应，故本研究对福建省上报的银杏内酯注射液引起过敏样反应的患者资料进行了统计和评估。但因监测报告数据中的ADR 名称都以临床症状、体征表述，无法直接统计，因此只能将报告表描述中涉及皮疹、红斑、荨麻疹、丘疹、瘙痒、水肿、过敏性休克等与过敏样反应密切相关的临床表现及出现抗过敏相关干预治疗措施的报告进行了粗略统计。由于某些过敏样反应会表现为胃肠道反应或头晕等症状，但无法对报告表中所出现的上述临床表现的原因进行判定，因而未纳入，故实际发生过敏样反应的病例可能更多。

本研究中共纳入过敏样反应报告348 例，通过对监测数据进行统计和评估发现，ADR 主要表现为过敏、皮疹、红斑、荨麻疹、瘙痒、水肿等，但也有过敏性休克等严重病例，需及时采取抢救措施，不容忽视。分析发生过敏样反应的原因有：①该制剂的主要溶剂为乙醇，可能存在酒精过敏的患者对该药物敏感，也可能与药物本身及患者特异性过敏体质有关。②中药提取物中可能会存留某些大分子物质，这些与治疗无关的物质进入机体后，可成为抗原或半抗原，刺激机体产生相应抗体，从而引起变态反应［24］。③用药人群绝大部分为老年人或患有心脑血管疾病的患者。老年人器官功能减退，代谢、排泄功能降低，药物易在体内蓄积。老年患者多合并其他慢性疾病，联合用药现象较为普遍，因此也更容易发生ADR。

4 小结

银杏内酯注射液在临床上应用广泛，但可能引起过敏样反应，甚至发生过敏性休克等严重过敏样反应，且用药后1～3 天仍有可能发生。临床药师应加强药学监护，提供精准的用药指导；临床医生在使用时也需密切关注ADR 的发生，若发生ADR，需及时采取对症治疗措施。通过与药品说明书对比分析，部分监测到的新的、严重不良反应在药品说明书中安全提示不足，建议药品上市许可持有人强化主体责任意识，加强基础研究，通过改进工艺路线，消除致敏成分。持有人也要做好临床安全用药宣传培训，增加对18 岁以下患者、中老年患者、女性患者更易发生过敏样反应的警示，同时也要对酒精过敏者加强临床用药指导。