前列地尔联合依帕司他对糖尿病足患者溃疡面积、血管内径及氧化应激反应的影响

叶铁良，雷小蕾，张帅虎，刘创

河南省第二人民医院手足显微外科，郑州 451191

糖尿病为临床常见的内分泌慢性病，其发病率高、并发症多。其中，糖尿病足（diabetic foot，DF）为糖尿病常见的并发症之一，有数据显示，DF 患者约占糖尿病总患病人数的15%～20%［1-2］。DF 病因复杂，其发病机制尚未完全阐明，目前认为其与神经病变、血管病变、感染等密切相关，尤其是外周血管病变造成的缺血为DF 发生的重要因素之一［3］。该病临床症状主要表现为足部疼痛、麻木等，早期发病症状较轻，常采用降血糖、降血压、抗感染等措施进行治疗。若治疗不及时致使患者病情进一步发展，则可引起足部感染、溃烂，严重者甚至造成足部组织坏死，大大增加了截肢风险［4-5］。目前，对于DF 患者临床以药物治疗为主。前列地尔为一种血管扩张药，是治疗血栓闭塞性脉管炎、动脉硬化等疾病的常用药物，也常用于治疗DF。前列地尔可通过扩张血管，抑制血小板聚集，加强下肢血液循环，进而减轻患者足部疼痛、麻木等症状，控制病情进展；但单用前列地尔的临床疗效有限，且整体疗效不佳［6］。依帕司他为一种醛糖还原酶非竞争性抑制剂，可通过减少机体红细胞中山梨醇、肌醇等，改善患者微循环，促进病情恢复［7］。目前，关于两药联用治疗DF 的研究报道较少。基于此，本研究通过联合使用前列地尔、依帕司他治疗DF 患者，分析其对患者足部溃疡面积、血管内径及氧化应激等的影响，以期为临床治疗DF 提供更多的参考依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年2 月～2023 年2 月期间某院接收的92 例DF 患者作为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和试验组，每组46 例。对照组：男性23 例，女性23 例；年龄46～63 岁，平均年龄（54.17±6.11）岁；糖尿病病程7～11 年，平均病程（9.69±1.05）年。试验组：男性25 例，女性21 例；年龄45～64 岁，平均年龄（54.57±6.16）岁；糖尿病病程7～12 年，平均病程（9.71±1.08）年。两组患者一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究已获医院伦理委员会批准，所有患者均自愿参与本研究，且签署知情同意书。

纳入标准：①符合《中国糖尿病足诊治指南》［8］中DF 相关诊断标准者。②年龄＞18 岁者。③DF Wagner 分级为Ⅱ～Ⅲ级者。④临床资料完整者。⑤近1 周内未服用血管扩张剂等可能影响结果的药物者。

排除标准：①合并其他因素导致的足部损伤者。②合并心、肺等脏器功能严重不全者。③伴有糖尿病酮症酸中毒等其他并发症者。④伴有恶性肿瘤疾病者。⑤对本研究使用药物过敏者。⑥由于病情进展需更换治疗方案者。⑦合并精神、认知功能障碍者。⑧依从性低、中途退出或无法配合治疗者。

1.2 治疗方法

两组患者均给予常规治疗：皮下注射胰岛素注射液（南京新百药业有限公司，国药准字H32021787， 规格10ml ∶800 单位）10U/d，qd，以控制血糖；口服厄贝沙坦片（浙江诺得药业有限公司，国药准字H20213018，规格0.15g）0.15g/d，qd，以控制血压；进行健康宣教，叮嘱患者合理饮食，多食粗纤维食物，少食高糖、高脂食物；叮嘱患者按时按量服药，强调遵医嘱的重要性，提醒家属进行监督。上述常规治疗保证空腹血糖＜7.0mmol/L，餐后2h 血糖＜11.1mmol/L。若患者皮肤发生溃疡，则给予清创处理，并定期更换药物；若伤口发生感染，则给予抗菌药物处理；若患者存在水肿，则给予利尿治疗。对照组在此基础上加用前列地尔注射液（北京泰德制药股份有限公司，国药准字H10980024，规格2ml∶10μg），取前列地尔注射液2ml 与氯化钠注射液（辰欣药业股份有限公司，国药准字H20056758，规格50ml∶0.45g）100ml 混合，静脉滴注，qd，连续治疗14 天。试验组在对照组基础上口服依帕司他片（山东达因海洋生物制药股份有限公司，国药准字H20050893，规格50mg）50mg/次，tid，连续治疗14 天。

1.3 观察指标

（1）临床疗效。于治疗后评价患者的临床疗效。①治愈：患者足部疼痛、麻木等临床症状完全消失，足部溃疡创面全部愈合。②显效：患者临床症状显著改善，足部溃疡创面愈合＞80%，创面有瘢痕、结痂形成。③有效：患者临床症状有所好转，50%≤足部溃疡创面愈合≤80%，有新生肉芽组织。④无效：患者临床症状未缓解，足部溃疡创面愈合＜50%［9］。治疗总有效率（%）=（治愈+显效+有效）例数/每组总例数×100%。

（2）足部溃疡愈合情况。比较两组患者足部溃疡愈合情况（溃疡面积、创面氧分压、创面pH）：对患者足部溃疡处进行拍照，采用Imagepro plus 6.0 评估两组患者足部溃疡面积；采用PeriFlux 5000 经皮氧分压监测仪（上海涵飞医疗器械有限公司）检测两组患者溃疡周围3cm 处创面氧分压；采用BG-800 血气分析仪（济南欧莱宝生物技术有限公司）检测该处pH。

（3）足背动脉血流动力学指标。分别于治疗前后采用DC-90 彩色多普勒超声系统（深圳迈瑞生物医疗有限公司）检测两组患者足背动脉血流动力学指标，包括血管内径、血流速度、搏动指数（pulsation index，PI）、阻力指数（resistance index，RI）等。

（4）氧化应激指标。分别于治疗前后采集患者空腹肘静脉血5ml，使用TGL-16 百欧高速离心机（山东百欧医疗科技有限公司，r=10cm），以3000r/min（4℃）离心15min 后，取上层血清。采用酶联免疫吸附法检测两组患者血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、 丙二醛（malondialdehyde，MDA），严格按照说明书操作。试剂盒购自南京建成生物工程研究所。

（5）不良反应发生情况。观察并记录两组患者治疗期间患者头晕、头痛、恶心、呕吐等不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

应用SPSS 20.0 软件进行数据的处理与分析。计数资料以n（%）表示，行χ2检验；计量资料以±s表示，行t检验。P＜0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 基线资料

两组患者基线资料比较均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 两组基线资料比较 n=46，±s，n（%）

表1 两组基线资料比较 n=46，±s，n（%）

Wagner 分级组别空腹血糖（mmol/L）餐后2h 血糖（mmol/L）Ⅱ级Ⅲ级试验组24（52.17）22（47.83）11.23±2.1414.32±2.56对照组26（56.52）20（43.48）11.19±2.1114.28±2.52 χ2/t 值0.1750.0900.076 P 值0.6750.9280.940

2.2 临床疗效

治疗后，试验组治疗总有效率（95.65%）高于对照组（80.43%，P＜0.05）（表2）。

表2 两组临床疗效比较 n=46，n（%）

2.3 足部溃疡愈合情况

治疗前，两组足部溃疡愈合情况比较均无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组溃疡面积、创面pH 均降低（P＜0.05），且试验组低于对照组（P＜0.05）；两组创面氧分压均升高（P＜0.05），且试验组高于对照组（P＜0.05）（表3）。

表3 两组足部溃疡愈合情况比较 n=46，±s

表3 两组足部溃疡愈合情况比较 n=46，±s

与同组治疗前比较，a：P＜0.05。下同

溃疡面积（mm2）创面氧分压（mmHg）创面pH治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后试验组 453.46±50.2969.11±8.66a22.62±3.2137.62±5.59a7.25±0.756.51±0.66a组别对照组 455.25±50.17 185.52±21.82a22.76±3.3830.82±4.32a7.23±0.746.90±0.71a t 值0.17133.6320.2046.5280.1292.729 P 值0.8650.0000.8390.0000.8980.008

2.4 足背动脉血流动力学指标

治疗前，两组足背动脉血流动力学指标比较均无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组血管内径、血流速度、PI 水平均升高（P＜0.05），且试验组高于对照组（P＜0.05）；两组RI 水平均降低（P＜0.05）；且试验组低于对照组（P＜0.05）（表4）。

表4 两组足背动脉血流动力学指标比较 n=46，±s

表4 两组足背动脉血流动力学指标比较 n=46，±s

PI：搏动指数；RI：阻力指数

血管内径（mm）血流速度（ml/s）PIRI治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后试验组 1.45±0.16 2.66±0.34a 0.73±0.12 1.51±0.22a 1.69±0.28 4.51±0.52a 0.78±0.15 0.51±0.09a对照组 1.47±0.18 2.18±0.29a 0.71±0.11 1.11±0.18a 1.67±0.26 2.86±0.35a 0.75±0.13 0.62±0.11a t 值0.5637.2850.8339.5440.35517.8531.0255.249 P 值0.5750.0000.4070.0000.7230.0000.3080.000组别

2.5 氧化应激指标

治疗前，两组氧化应激指标水平比较均无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组血清SOD 水平均升高（P＜0.05），且试验组高于对照组（P＜0.05）；两组血清MDA 水平均降低（P＜0.05），且试验组低于对照组（P＜0.05）（表5）。

表5 两组氧化应激指标比较 n=46，±s，U/ml

表5 两组氧化应激指标比较 n=46，±s，U/ml

SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛

SODMDA治疗前治疗后治疗前治疗后试验组55.47±6.1388.09±9.82a16.56±2.534.22±0.53a对照组55.25±6.0978.66±8.05a16.79±2.576.56±0.74a t 值0.1735.0370.43317.436 P 值0.8630.0000.6660.000组别

2.6 不良反应发生情况

两组患者治疗期间头晕、头痛、恶心、呕吐等不良反应总发生率比较无统计学差异（P＞0.05）（表6）。

表6 两组不良反应总发生率比较 n=46，n（%）

3 讨论

DF 为糖尿病常见的慢性并发症之一，目前其病理机制尚未完全阐明。临床认为，机体长期处于高血糖状态，下肢周围神经可由高糖毒性引发病变，造成肢体感觉功能下降，冷热、压力等感受敏感性减弱；除此之外，高糖毒性也可损伤血管功能，影响下肢血流量，致使足部缺血缺氧，出现疼痛、麻木等一系列症状［10］。目前，临床治疗DF 除调节血糖外，多采用扩张血管、抗感染、改善微循环等措施，如前列地尔可通过脂化前列腺素E1分子，使其聚集于病变血管部位，充分发挥扩张血管作用；前列地尔还可通过扩张部分病变血管，阻碍血小板聚集，改善患者足部微循环［11］。同时，前列地尔对血管内皮细胞具有保护作用，可有效调节机体氧化应激和炎症反应，但单用时患者足部创面愈合周期较长，整体疗效不够理想［12-13］。依帕司他作为一种醛糖还原酶非竞争性抑制剂，可有效降低醛糖还原酶表达水平，抑制氧化应激反应，进而达到预防周围神经损伤的目的；除此之外，依帕司他还可提高血糖分解速度，具有明显的抗炎作用，且能在一定程度上提高神经传导速度，促进足部感觉功能恢复［14］。

本研究结果显示，经治疗后试验组治疗总有效率（95.65%）高于对照组（80.43%，P＜0.05），提示前列地尔联合依帕司他可有效提高患者的临床疗效，缓解疾病症状，促进病情恢复。此外，经治疗后两组溃疡面积、创面pH 均降低（P＜0.05），且试验组低于对照组（P＜0.05）；两组创面氧分压均升高（P＜0.05），且试验组高于对照组（P＜0.05），提示前列地尔联合依帕司他可显著改善患者足部创面溃疡情况，缩小溃疡面积，提高愈合速度。分析原因可能为前列地尔可靶向定位血管损伤部位，通过扩张血管，抑制去甲肾上腺素释放，舒张血管平滑肌，营养机体神经［15-16］；而联用依帕司他具有协同增效的作用，可进一步改善患者的临床症状，提高临床疗效。本研究中，经治疗后两组血管内径、血流速度、PI 水平均升高（P＜0.05），且试验组高于对照组（P＜0.05）；两组RI 水平均降低（P＜0.05）；且试验组低于对照组（P＜0.05），提示前列地尔联用依帕司他治疗可有效调节DF 患者血流动力学水平，改善机体微循环。分析原因可能为前列地尔属于血管活性药物，具有促纤溶、溶栓的作用，可通过加快脂蛋白酶活化、甘油三酯分解速度，降低血液黏稠度，防止动脉粥样硬化斑块形成；前列地尔还可抑制氧自由基，减少血栓素A2产生，进而促进血流动力学改变，提高肌醇代谢速度，加快血液流动，增强运动神经传导［17］。研究表明［18］，前列地尔联合依帕司他可进一步减少机体肌醇含量，修复病变部位神经损伤，两者联用相辅相成，可最大程度发挥抑制氧化应激损伤的药理作用，促进患者病情恢复。SOD、MDA 为机体氧化应激反应的重要指标，其中SOD 为一种抗氧化因子，可通过加快超氧阴离子自由基歧化反应减轻机体氧化应激损伤［19］；MDA 为一种氧化终产物，具有细菌毒性，其水平与机体氧化应激反应呈正相关［20］。有研究认为［21］，糖尿病患者体内存在氧化-抗氧化水平失衡，及时检测患者各项氧化应激指标对于患者病情康复具有积极意义。本研究中，经治疗后两组血清SOD 水平均升高（P＜0.05），且试验组高于对照组（P＜0.05）；两组血清MDA 水平均降低（P＜0.05），且试验组低于对照组（P＜0.05），提示前列地尔联合依帕司他可有效减轻患者机体氧化应激反应，保护机体神经组织。此外，两组患者治疗期间头晕、头痛、恶心、呕吐等不良反应总发生率比较无统计学差异（P＞0.05），提示前列地尔联合依帕司他治疗并未增加DF 患者的用药风险，安全性较高。

综上所述，在常规治疗基础上联用前列地尔、依帕司他治疗DF 患者临床疗效确切，可有效抑制机体氧化应激反应，纠正足背动脉血流动力学异常，缩小溃疡面积，改善患者足部末梢微循环，且安全性高。然而，本研究仍存在一定局限性，如本研究纳入样本量较少，数据支撑有限，后续将设计更加全面的临床研究方案对本研究结果加以论证。

前列地尔alprostadil分子式：C20H34O5