黄芪注射液和当归注射液辅助治疗多发性骨髓瘤的效果研究

杨 雷,宫敬智,李 楠

多发性骨髓瘤为造血系统常见恶性肿瘤,发病隐匿,通常发生于中老年群体,随着社会老龄化趋势加剧,患病人数不断增多[1-2]。有调查显示,我国多发性骨髓瘤发病率约十万分之一,约占血液系统恶性肿瘤的20%[3]。多发性骨髓瘤主要表现为单克隆免疫球蛋白及轻链异常升高,可引起感染、贫血、高钙血症、骨痛及肾脏损伤等,严重威胁患者生命安全[4-5]。目前,临床对于多发性骨髓瘤尚无特效疗法,联合化疗仍为其最有效治疗手段,但化疗后患者出现的一系列毒副反应,如骨髓抑制、胃肠道反应、周围神经病变、感染及静脉血栓等,严重影响化疗效果[6-7]。中医疗法遵循辨证施治、整体观等原则,在恶性肿瘤化疗增效减毒方面颇具优势[8]。中医补气养血经典用药黄芪、当归配伍药食皆宜,疗效确切。现代药理学证实,黄芪、当归可促进骨髓造血功能恢复,加速骨质形成,预防静脉血栓形成,是减轻化疗后毒副反应方剂中的常用药物[9-10]。本研究选取160例多发性骨髓瘤患者,通过观察其血清生化标志物、毒副反应发生情况等,系统性评价黄芪注射液、当归注射液联合VTD方案(硼替佐米+地塞米松+沙利度胺)的疗效及安全性,以期为多发性骨髓瘤临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月—2022年12月张家口市第一医院收治的160例多发性骨髓瘤。纳入标准:符合多发性骨髓瘤诊断标准[11],属中医气虚血瘀证;预计生存期在3个月以上;纳入本研究前未接受其他治疗。排除标准:伴有白血病等其他血液系统疾病;合并自身免疫性疾病;伴急慢性感染;合并慢性肾脏疾病;伴有重要器官或组织严重疾病;过敏体质或对本研究药物有使用禁忌;伴有精神或认知障碍;治疗依从性不佳,不能坚持完成治疗;因其他因素中断治疗。按照随机数字表法将纳入患者分为联合组、黄芪组、当归组、对照组,每组40例。4组性别、年龄、体质量指数及ISS分期比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。本研究经张家口市第一医院医学伦理委员会审批通过(审批号:2022-KY-61),所有患者均签署本研究知情同意书。

表1 4组多发性骨髓瘤一般资料比较

1.2 治疗方法

对照组予以VTD方案,每疗程第1、4、8、11天予硼替佐米(江苏诚康药业有限公司,国药准字H20234692)1.3 mg/m2皮下注射,每疗程第1～4、9～12、17～20天予地塞米松(吉林百年汉克制药有限公司,国药准字H20046103)20 mg/d静脉注射,沙利度胺(常州制药厂有限公司,国药准字H32026130)起始剂量75～100 mg/d,每周增加50 mg/d,直至200 mg/d,每晚睡前温水吞服,4周后重复用药。黄芪组予以黄芪注射液联合VTD方案,黄芪注射液(黑龙江珍宝岛药业股份有限公司,国药准字Z23020862)40 mL加入0.9%氯化钠注射液500 mL静脉滴注,1/d,连续用药7 d,4周后重复用药;VTD方案同对照组。当归组予以当归注射液联合VTD方案,当归注射液(江西钟山药业有限责任公司,国药准字Z36020402)40 mL加入0.9%氯化钠注射液500 mL静脉滴注,1/d,连续用药7 d,4周后重复用药;VTD方案同对照组。联合组予以黄芪注射液、当归注射液联合VTD方案,黄芪注射液、当归注射液及VTD方案分别同黄芪组、当归组及对照组。4周为1个疗程,连续治疗4个疗程。

1.3 观察指标

1)临床疗效:参考《血液病诊断及疗效标准》[12]评估疗效,分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定及疾病进展,完全缓解、部分缓解、疾病稳定记为总有效。

2)毒副反应:参考国际肿瘤化疗药物通用不良反应术语标准4.0版(CTCAE 4.0)评价毒副反应发生情况。

3)血生化指标:治疗前及治疗2、4个疗程后,收集空腹肘静脉血5 mL,3 000 r/min离心取血清,采用免疫透射比浊法测定游离轻链-κ(FLC-κ)、FLC-λ及β2-微球蛋白(β2-MG),采用酶联免疫吸附试验测定碱性磷酸酶(ALP)、白细胞介素-6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)水平,采用电化学发光法测定总Ⅰ型前胶原氨基端延长肽(TPINP)、骨钙素(BGP)水平。

4)生活质量:采用卡氏体力状况评分评定生活质量[13],治疗4个疗程后评分增加10分以上为生活质量提高,评分增加或减少10分及以内为稳定,评分减少10分以上为降低。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

联合组、黄芪组、当归组总有效率均高于对照组(P<0.05)。但联合组、黄芪组及当归组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 4组多发性骨髓瘤临床疗效比较[例(%)]

2.2 毒副反应发生率

联合组、黄芪组、当归组骨髓抑制、胃肠道反应、感染及周围神经病变发生率均低于对照组(P<0.05)。但联合组、黄芪组及当归组毒副反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 4组多发性骨髓瘤毒副反应发生率比较[例(%)]

2.3 肿瘤相关血生化指标

4组治疗前IL-6、CRP及β2-MG比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗2、4个疗程后,4组IL-6、CRP及β2-MG均较治疗前下降,且联合组低于黄芪组、当归组、对照组,黄芪组、当归组低于对照组(P<0.05)。但黄芪组与当归组IL-6、CRP及β2-MG比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 4组多发性骨髓瘤肿瘤相关血生化指标比较

2.4 FLC-κ和FLC-λ

4组治疗前FLC-κ、FLC-λ比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗2、4个疗程后,4组FLC-κ、FLC-λ均较治疗前下降,且联合组低于黄芪组、当归组、对照组,黄芪组、当归组低于对照组(P<0.05)。但黄芪组与当归组FLC-κ、FLC-λ比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 4组多发性骨髓瘤FLC-κ和FLC-λ比较

2.5 骨代谢指标

4组治疗前ALP、TPINP、BGP比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗2、4个疗程后,4组ALP、BGF均较治疗前升高,TPINP较治疗前下降;且联合组ALP、BGP高于黄芪组、当归组、对照组,TPINP低于黄芪组、当归组、对照组;黄芪组、当归组ALP、BGP高于对照组,TPINP低于对照组(P<0.05)。但黄芪组与当归组ALP、TPINP、BGP比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 4组多发性骨髓瘤骨代谢指标比较

2.6 生活质量

联合组、黄芪组、当归组生活质量提高率均高于对照组(P<0.05)。但联合组、黄芪组及当归组生活质量提高率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表7。

表7 4组多发性骨髓瘤生活质量改善情况比较[例(%)]

3 讨论

随着临床对多发性骨髓瘤治疗研究的不断深入,VTD方案成为该病化疗最常用方案,该方案可通过对多发性骨髓瘤患者免疫功能发挥调节作用,抑制血管生成及细胞增殖,改善骨髓内环境,从而促进肿瘤细胞凋亡,达到疾病治疗目的[14]。但近年来有学者指出,VTD方案可增加血液学毒性、静脉血栓、感染及周围神经病变等风险[15]。作为一种蛋白酶体抑制剂,硼替佐米可用于治疗多发性骨髓瘤,但其诱发的骨髓抑制、周围神经病变等毒副反应,会使患者化疗耐受性下降[16-17]。沙利度胺属于免疫调节剂,可诱导肿瘤细胞凋亡,但其联合化疗药物使用后,患者可能出现胃肠道反应、感染、骨髓抑制等[18]。因此,选择一种对多发性骨髓瘤VTD方案具有增效减毒作用的辅助治疗方案尤为关键。

中医学并无多发性骨髓瘤相关记载,根据病因病机将其归属于“骨蚀”“虚劳”“骨痹”等范畴,多因先天禀赋不足或后天失养所致,由肝亏肾虚、邪毒侵袭、气血运行不畅、经络瘀阻、骨骼失于濡养引发。其病机为气虚血瘀,而化疗本身即为邪毒,正气伤伐,致使患者气虚血瘀、经络瘀阻加剧。因此,本研究予以中医补气养血经典药物黄芪、当归以补气养血、化瘀通络。黄芪味甘、性温,可补中益气、散结化瘀;当归味甘、性温,具有补血、化瘀、活血之功效。现代药理学研究显示,补血活血中药通常具有加速成骨细胞生长、促进骨髓造血功能恢复等作用,还可一定程度预防静脉血栓形成,减轻化疗后周围神经病变[19-20]。本研究中,联合组、黄芪组、当归组总有效率及生活质量提高率均高于对照组,骨髓抑制、感染、胃肠道反应及周围神经病变发生率均低于对照组。提示黄芪注射液、当归注射液联合应用在发挥活血化瘀作用的同时,可扶正固本、益气补血,标本同治,增强多发性骨髓瘤患者化疗效果,降低毒副反应发生率,增效减毒作用较为显著,有助于改善患者生活质量。

值得注意的是,本研究联合组、黄芪组与当归组在疗效、毒副反应发生率及生活质量方面比较并无统计学意义,推测原因可能与本研究选取样本量较小有关。多发性骨髓瘤患者病情改善过程中涉及血液生化方面的变化,该变化较为客观,可更为精确地评价疗效。为此,本研究观察多发性骨髓瘤患者治疗期间血清生化指标水平变化,发现治疗2、4个疗程后,4组IL-6、CRP、β2-MG、FLC-κ、FLC-λ、TPINP均较治疗前下降,ALP、BGP均较治疗前升高。IL-6、CRP作为重要炎性因子,参与多发性骨髓瘤细胞生长及机体免疫调节等过程[21];β2-MG是反映多发性骨髓瘤细胞增殖活性的小分子球蛋白[22];FLC-κ、FLC-λ为判断浆细胞良恶性的重要标准,在多发性骨髓瘤诊断及预后预测中具有重要意义[23];ALP、TPINP、BGP属于骨代谢指标,可反映骨形成与吸收平衡[24]。因此,本研究多发性骨髓瘤患者治疗后IL-6、CRP、β2-MG、FLC-κ、FLC-λ、TPINP下降,ALP、BGP升高,提示黄芪注射液、当归注射液及VTD方案治疗多发性骨髓瘤均具有一定效果。

本研究进一步分析显示,治疗2、4个疗程后,联合组IL-6、CRP、β2-MG、FLC-κ、FLC-λ、TPINP低于黄芪组、当归组、对照组,ALP、BGP高于黄芪组、当归组、对照组;且黄芪组、当归组IL-6、CRP、β2-MG、FLC-κ、FLC-λ、TPINP低于对照组,ALP、BGP高于对照组。充分说明,黄芪注射液、当归注射液均可辅助VTD方案治疗多发性骨髓瘤,效果更为显著。分析原因:1)黄芪、当归除可诱导骨髓造血细胞集落,促进造血祖细胞增殖,有效缓解骨髓抑制状态,还可改善骨髓基质细胞生长及黏附,减少破骨细胞数,改善骨代谢,从而缓解骨量丢失[25];2)黄芪中的黄芪甲苷及当归主要成分阿魏酸具有促造血及增强免疫的功能,而黄芪多糖与当归多糖具有抗肿瘤功效[26]。因此,黄芪与当归联合应用,可增强机体免疫功能及抗癌能力。

综上所述,黄芪注射液、当归注射液联合VTD方案治疗多发性骨髓瘤,可有效增强机体免疫功能及抗癌能力,毒副反应发生率较低,效果颇佳,可为多发性骨髓瘤治疗提供新思路。但本研究样本量较小,且未开展药理学方面的相关机制研究,有待临床日后扩大样本量,并通过药理学试验探讨其作用机制。