要重视急性心力衰竭治疗过程中利尿剂抵抗

张桂云,那开宪（.北京市朝阳区八里庄第二社区卫生服务中心,北京 00025;2.首都医科大学附属北京朝阳医院,北京 00020）

急性心力衰竭（AHF）是临床最常见的心血管急症之一。AHF通常指的是由于心脏功能异常所致的急性发作的以肺水肿及/或心源性休克为典型临床表现的临床综合征，既往有或无心脏病史均可发作AHF，其中一部分人为首次发作，但大部分发作系慢性心力衰竭失代偿所致。AHF发病凶险，随时可危及患者的生命，因此规范AHF的治疗十分必要。利尿剂在AHF治疗中具有十分重要的地位，是唯一能充分控制和有效消除液体潴留的药物。我们发现利尿剂抵抗在AHF救治过程中时有发生，如果不及时识别及治疗，将极大影响患者的预后。

病例

孙先生，68岁，有烟酒及肉食嗜好，患高血压、高脂血症20年，10年前因无任何症状且工作较忙碌，未服用任何药物治疗。9年前因工作原因与同事发生口角，立即感到头晕、头痛、心悸、心慌、恶心、呕吐，由同事送医院就诊。测血压170/110mmHg，心电图显示左心室肥厚劳损，总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇高，脑CT显示双侧腔隙性脑梗死。经住院治疗给予拜新同、缬沙坦、阿托伐他汀钙及阿司匹林口服，奥扎格雷静点，血压控制满意，半月后出院，门诊随访。随访发现患者血压偏低，停用拜新同仅服用缬沙坦后血压稳定，多次复查血脂均在正常范围内。两年后患者无任何症状，血脂检测正常，患者自行停服阿托伐他汀钙及阿司匹林，仅服用缬沙坦。此时患者逐渐恢复烟酒及肉食嗜好。5年前患者因家中琐事而心情不悦，某日突然感到胸闷、气短、心悸、心慌、出汗，家人立即送至医院急诊。心电图显示广泛前壁心肌梗塞，急救过程中，患者突然发生晕厥，随即呼吸、心跳停止，经电除颤、心肺复苏抢救后呼吸、心跳恢复，血压低。在主动脉体外反搏支持下做经皮冠状动脉成形术，于左前降支及右冠状动脉近端各放置一个支架。术后患者血压不高，未服用缬沙坦，按冠心病二级预防治疗。此次心梗后孙先生不再吸烟、饮酒，一直坚持清淡饮食。两年后，孙先生常常感到活动后胸闷、气短、心悸、心慌，下肢时有水肿，到医院诊断为舒张性心力衰竭（左心室射血分数正常），给予利尿剂、消心痛后症状明显缓解。一年来常因劳累、着凉、生气导致胸闷、胸憋、气短伴下肢浮肿。多次因慢性心力衰竭急性失代偿送医院急诊科抢救，病情缓解后则回家门诊随访。半年前门诊就医，被诊断为收缩功能低下心力衰竭（LVEF＜35%），医生给予富马酸比索洛尔、呋塞米、螺内酯、消心痛治疗。尔后患者活动后胸闷、胸憋、气短、心悸症状及双下肢水肿时好时坏，近两个月医生加用地高辛0.125mg/d，上述症状有所缓解，但双下肢水肿消退不明显。查D-二聚体正常，下肢静脉超声无血栓，双下肢动脉超声显示动脉粥样硬化，未见血管狭窄。医生将呋塞米及螺内酯剂量加倍后下肢水肿消退明显。一周前孙先生着凉后咳嗽、咳黄痰，又感到气短、胸闷、胸憋、心悸，双下肢水肿加重而到医院就诊。查血常规发现白血球及中性粒细胞高，胸片示肺炎，因病房无床，转社区医院住院治疗。入院后经消炎、化痰、强心、利尿、扩张血管（硝酸甘油）等措施治疗，咳嗽、咳痰、胸闷、胸憋、气短症状有所好转，但患者仍不能平卧入睡，双下肢水肿消退不明显。医生给予呋塞米40mg，tid，螺内酯20mg，bid，每日静脉注射呋塞米20-40mg后，患者尿量未见明显增加，于是请笔者会诊。笔者随即对患者展开细致检查：血压110/70mmHg，呼吸26次/分，端坐位，口唇及四肢末端可见紫绀，心率84次/分，律齐，未闻及附加心音，心脏二尖瓣区可闻及2-3级收缩期吹风样杂音，双肺底部少许湿性啰音，肝脾未触及，腹水征阴性，双下肢明显水肿，双下肢周径相同。测量患者体重，较入院当天增加1kg。查看生化检测肾功能指标，结果与入院时变化不大。根据上述检查结果，笔者告诉社区医生，该患者是在慢性心力衰竭基础上并发肺部感染，从而加重心衰，呈慢性心力衰竭急性失代偿，属容量负荷型，并伴利尿剂抵抗。其理由是该患者对呋塞米不敏感，几次加大剂量后效果不明显。建议静点呋塞米剂量为10-30mg/h，在静点呋塞米前给一次呋塞米40mg静脉冲击量，随后先静点呋塞米10mg/h，如效果不明显，可加大呋塞米剂量。治疗中要防止电解质紊乱，还要注意保护肾功能。建议每日给予706代血浆，内加20mg多巴胺静点，可兴奋多巴胺受体，扩张肾小血管，使肾血流量增加，起到利尿及肾功能保护作用。治疗当日，孙先生尿量增至4000ml，体重减轻1.5kg，胸闷、气短、胸憋症状缓解，可以平卧入睡，双下肢水肿明显消退。

教训

①急性心力衰竭患者利尿剂的应用对缓解症状起到十分关键的作用，但在应用前必须分清是容量负荷型还是容量不足。利尿剂对于容量负荷型心衰患者有益，相反，对于容量不足的心衰患者没有益处，反而有害。②在容量负荷型心衰治疗过程中，如患者应用袢利尿剂利尿效果不明显，则应考虑是利尿剂抵抗，并采取相应措施。③在心衰治疗中，患者应用袢利尿剂效果不明显时，应立即更换其他种类袢利尿剂。治疗中要注意电解质紊乱发生及肾功能保护。

利尿剂抵抗及其发生机制

利尿剂抵抗又称利尿剂耐受，是指在未完全控制水钠潴留、达到干体重之前，利尿剂的利尿作用下降的临床现象。临床发生利尿剂抵抗与多种原因有关，常见有：①钠盐摄入过量：心衰患者高钠饮食可导致大量钠盐在利尿后被重新吸收；②利尿后钠潴留：当肾小管液中袢利尿剂药物浓度低于治疗水平，不足以抑制Na-K-Cl共转运体，随后几天会出现代偿性钠潴留；③肾素-血管紧张素系统、交感神经系统激活：钠重吸收增加；④过量使用血管扩张剂：同时应用大剂量血管扩张剂及利尿剂会导致血管内血容量快速下降，平均动脉压下降，肾血流量减少，肾小球灌注不足，进一步加重水钠潴留；⑤肾功能损伤、肾功能不全：肾小管排钠量减少；⑥酸性环境阻断有机酸离子转运体，减少利尿剂在功能部位发挥作用；⑦长期慢性心衰患者肝脏及胃肠道淤血，导致纳差、恶心、腹胀，血浆蛋白减少，肠道吸收利尿剂障碍；⑧药物相关作用，例如使用非甾体抗炎药。

临床上如何早期判断利尿剂抵抗

利尿剂抵抗应早期识别。《2019ESC立场声明：利尿剂在充血性心力衰竭中的应用》指出，首先排空膀胱，静脉应用40mg呋塞米或者双倍口服呋塞米，2小时后尿钠＜50-70mEq/L，或前6小时尿量＜100-150ml/h，则可能存在利尿剂抵抗。

如何应对利尿剂抵抗

一旦发现患者存在利尿剂抵抗，应采取以下措施：①一般情况，急性心衰发病90%以上都有诱发因素，最常见的是感染，其次是电解质紊乱、低血压等。故治疗过程中要积极去除诱因，寻找合并症并加以合理治疗。②调整利尿剂方案：首先增加袢利尿剂剂量，如果利尿效果不满意，应及时更换其他袢利尿剂种类或联合使用≥2种利尿剂。如果应用呋塞米出现利尿剂抵抗，临床常用托拉塞米替换呋塞米，托拉塞米是一种高效利尿剂，其利尿效果是呋塞米的2-4倍，且半衰期比呋塞米长，口服生物利用度80%-90%，高于呋塞米（50%），口服和非肠道给药疗效几乎相同，主要经肝脏代谢，肾功能不全者应用托拉塞米的安全性较呋塞米高，而且极少出现“利尿剂抵抗”现象。如果肾功能不全时用托拉塞米效果差，应及时改用血管加压素拮抗剂（托伐普坦），该药物可明显减轻体质量，增加液体负平衡，缓解淤血症状，无明显短期和长期不良反应。③持续静脉输注袢利尿剂：连续静脉输注可维持有效的药物排泄速率，从而持续抑制亨利袢对氯化钠的重吸收，有益于肾脏保护及避免利尿剂抵抗。④如果患者存在低蛋白血症，可以静脉输注白蛋白，增强利尿效果。⑤我国心衰指南指出，应用增加肾血流的药物，如静脉滴注小剂量多巴胺，可以改善利尿效果和保护肾功能、提高肾灌注。⑥联合应用重组人脑利钠肽：脑利钠肽能增强利尿剂的利尿排钠作用，而不降低肾小球滤过率，并且抑制呋塞米对RAAS的激活。⑦超滤治疗：对于晚期心衰伴肾功能不全患者，2018ESC晚期心衰指南建议应早期开始超滤治疗，不必等到应用大剂量利尿剂或利尿剂治疗无效时再开展。

急性心衰治疗如何进行容量管理

急性心力衰竭时容量的管理是十分重要的。当检查证实患者存在肺淤血、体循环淤血及水肿明显者，首先应严格限制饮水量和静脉输液速度。如果患者无明显低血容量因素（如大出血、严重脱水、大汗淋漓等），每天摄入液体量一般宜在1500ml以内，不要超过2000ml。应保持每天出入量负平衡约500ml，严重肺水肿者水负平衡为1000-2000ml/d，以减少水钠潴留，缓解临床症状。在负平衡下应注意防止发生低血容量、低钾血症和低钠血症等，同时限制钠摄入＜2g/d。当治疗3-5d后，如肺淤血、水肿明显消退，应减少水负平衡量，逐渐过渡到出入量大体平衡。其次应及早应用利尿剂，首选静脉袢利尿剂。既往没有接受过利尿剂治疗的患者，宜先静脉注射呋噻米20-40mg（或等剂量其他袢利尿剂）。如果平时使用袢利尿剂治疗，最初静脉剂量应等于或超过长期每日所用剂量。静脉袢利尿剂的大部分利尿作用发生在最初的几小时内，6-8小时后排钠作用恢复到基线水平。治疗中必须对利尿剂反应进行早期评估，识别利尿剂反应差（利尿剂抵抗）的患者。可以通过尿量和利尿后测尿钠含量来评估利尿剂反应。2h后测尿钠＜ 50-70 mEq/L和（或）最初6小时每小时尿量＜ 100-150 mL，通常表明利尿剂反应不佳（利尿剂抵抗）。理想的利尿目标为0.5-1.0ml/kg/h，如果利尿效果不佳，可选择袢利尿剂持续静脉输注，根据患者症状和临床状态调整剂量和疗程。有低灌注表现的患者应在纠正后再使用利尿剂。呋塞米的静脉应用最大每日总剂量在400-600mg，布美他尼为10-15mg，如果再增加剂量，其增加的利尿排钠作用有限，且利尿剂副作用大大增加。此时应考虑加用另一种利尿剂，例如噻嗪类。

急性心力衰竭治疗过程中除利尿剂抵抗外，还需注意什么问题

急性心力衰竭在应用利尿剂治疗过程中除关注利尿剂抵抗外，还需要注意以下问题：①注意电解质紊乱发生，用药前后监测电解质，尤其是K+、Na+、Cl-水平；②注意血容量及血压、尿量变化；③注意保护肾功能，防止过度使用利尿剂致血容量不足或低血压发生，损害肾功能。对于液体潴留明显的患者，常采用静脉持续泵入袢利尿剂，有利于保护原有肾功能受损患者，可避免间断大量静脉注射用药出现的峰谷效应，也可避免或减轻因大剂量利尿剂带来的副作用，并可防止分次静脉注射时利尿剂游离间期的水钠潴留（利尿后钠潴留），静点利尿剂量为5-30mg/h，布美他尼0.5-1mg/h。为了更好地保护肾脏功能，可联合应用小剂量多巴胺，可兴奋多巴胺受体，扩张肾小血管，使肾血流增加，可明显增加利尿效果。