肌少症与衰弱共同生物标志物与干预措施研究进展

汤路路,冯加义,袁书逸,王安素,夏同霞

随着健康老龄化的推进,公众越来越关注老年人的健康问题。肌少症和衰弱是衰老过程中出现的两种关键老年综合征,均由多种促成因素引起,包括增龄而伴随的生物学变化、久坐的生活方式、不良的营养习惯和多病症,同时与跌倒、骨折、失能、残疾和住院等不良事件相关,继而影响病人的生活质量和寿命,还增加医疗保健费用[1-2]。人体进行日常活动主要由骨骼肌肉、躯体功能共同参与调配,肌肉和骨骼是错综复杂的连接组织,在发育、生长、衰老和许多疾病中表现出明显的协同变化。因此,肌少症与衰弱常并存。衰弱和肌少症普遍重叠对老年人的健康和独立性更有害[3]。二者共病的病理生理学不能追溯到单一缺陷,而是由多个器官系统功能障碍的整合引起的,了解相关疾病的分子病理学并提供针对基本机制的干预措施,可能有助于预防和延缓肌少症和衰弱的发生发展[4]。综上,本研究对两者的相关概念、患病率、共同生物标志物及干预措施进行综述,旨在为临床提供经验总结和未来研究思路。

1 相关概念

骨骼肌减少症(sarcopenia,SP)也称肌少症,是一种包括肌肉质量和功能加速丧失的进行性、全身性骨骼肌疾病[5]。2019年,亚洲肌肉减少症工作组(Asian working group for sarcopenia,AWGS)在原来基础上拓展“可能肌少症”这一概念,仅以肌肉力量或体能低下为定义。衰弱(frailty)是一种以体内生理平衡储备减少为特征的老年综合征,它使个体暴露于与负健康相关事件的风险增加[6]。近年来,衰弱从最初的躯体维度逐渐衍生出心理、社会、认知等维度。但其中评估时应用最广泛的是Fried等[7]开发的Fried衰弱表型(frailty phenotype,FP),其将衰弱定义为无意的体重减轻、虚弱、疲惫、步速缓慢和低体力活动5个组成部分,并分为衰弱前期、衰弱期。从定义上看,肌少症与衰弱这两种综合征在病因学上有相似之处,并以一种独特的核心疾病为特征,即生理功能障碍。虽然肌少症和躯体衰弱仍然是两种不同的疾病,具有不同的诊断标准,但它们具有共同的病理生理学背景,并且两者的不良结局相似,这一设想导致肌少症成为衰弱的生物基础。于是,有学者将这两种情况合并成一种新的临床实体,称为体质衰弱和肌少症(physical frailty and sarcopenia,PF&S)[8]。

2 患病率

全球人口正在快速老龄化。数据显示,2021年全球65岁及以上人口达到7.61亿,估计到2050年这一数字将翻一番,超过16亿[9]。而我国研究报道,2019年60岁以上人口已达2.54亿,预计2040年将增加到4.02亿,是全球老龄化严重的国家[10]。土耳其一项横断面研究同时调查衰弱和肌少症的患病率分别为37.4%和46.8%[11]。国外另一项研究调查养老院老年人肌少症与衰弱的患病率,其中44%患有可能肌少症,24%为肌少症,衰弱前期和衰弱的患病率分别为38%和13%,还发现肌少症与衰弱存在10%的重叠现象[12]。不同地区衰弱的患病率不同,我国社区居民衰弱的患病率如下:西南地区为12.7%,华北地区为11.0%,西北地区为5.9%,中南部为5.0%,东部为2.5%,东北地区为2.3%[13]。一项纵向研究调查了我国可能肌少症、肌少症的患病率分别为38.5%、18.6%[14]。相关研究也报道,肌少症和衰弱的并存可使相关医疗费用支出每年增加23.72%[15]。由于人口老龄化加剧,肌少症合并衰弱的可能性也会相应增加,随之而来的经济压力也会加重,可能给卫生保健服务带来负担。因此,有必要促进改善衰弱和肌少症的干预措施,以防止残疾和医疗保健压力,响应早期发现和综合多学科干预的策略。

3 生物标志物

3.1 炎症相关标志物

C反应蛋白(CRP)、白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNFα)是评估炎症与肌肉力量之间关系的常用标志物。研究报道,TNF-α和IL-6在患有PF&S的老年人中存在显著关系,并指出在评估衰弱和肌少症的情况下,对两种细胞因子进行综合测量比单独使用任何一种细胞因子更适合评估炎症状态[16]。PF&S的炎症发生机制表现为与年龄相关的血红蛋白水平下降和随之而来的组织氧合降低,可能会对一些器官产生负面影响,特别是对高度依赖氧化代谢的肌肉;作为对组织损伤的反应,促炎细胞因子(即IL-6)的释放接踵而至,然而在持续炎症刺激的环境中,可能会触发其他炎症介质的协同表达,这些介质也可能作为促萎缩因子(如TNF-α),并最终导致肌肉萎缩;在明显炎症的情况下,肌肉蛋白质合成率的降低与蛋白质分解的增强相对应,由于新陈代谢向氨基酸储存的转变被促进,以支持急性期蛋白质合成和炎症信号传导,这便进一步导致维持肌肉质量的能力下降[17]。

3.2 营养相关标志物

多项研究均显示,营养与肌少症、衰弱也存在重叠现象,营养不良还可作为两者发生发展的危险因素。血浆叶黄素和玉米黄质是饮食衍生的类胡萝卜素,研究发现血浆叶黄素和玉米黄质浓度与肌肉骨骼健康的几个指标呈正相关,包括步速、定时起身和骨密度指数,这表明血浆叶黄素和玉米黄质浓度可能是老年人身体表现的标志物[18]。犬尿氨酸途径调节与骨骼和肌肉生物学相关的多种功能,该途径的几个元素分别参与成骨细胞和成肌细胞的分化,从而参与骨骼和肌肉的形成,成为肌少症和衰弱之间的连接机制之一[19]。维生素D 则在保持或改善老年人肌肉力量、身体机能和维持独立性方面具有潜在作用。横断面调查结果显示,肌少症、衰弱与维生素D 缺乏存在显著的正相关关系[20]。

3.3 线粒体功能障碍相关标志物

身体功能和肌肉质量的减少伴随着参与线粒体生物发生和动力学的基因表达水平降低,以及线粒体数量、线粒体含量、线粒体DNA(mtDNA)、骨骼肌中线粒体形态的减少[21]。研究证明,核因子红细胞2相关因子2(Nrf2)通过调节衰老过程中的骨骼肌线粒体生物发生和动力学来维持肌肉质量和功能,因此Nrf2缺乏可通过增龄的方式加剧肌少症和衰弱[22]。Marzetti等[23]使用一种创新的顺序和正交化协方差选择——线性判别分析(SO-CovSel-LDA)方法,发现泛醌氧化还原酶亚基S3是区分老年人PF&S和非PF&S的最佳预测因子,为该领域研究提供了初步而新颖的见解。另一项横断面设计则在有和没有PF&S的老年人中纯化了循环小型细胞外囊泡(sEV),量化其数量并表征线粒体成分含量,发现患有PF&S的老年人中,通过EV 丢弃的线粒体成分量较低,深入分析PF&S中sEV 的特定紊乱可能揭示其病理生理学,以及为PF&S的生物标志物发现和治疗开辟新的途径[24]。不过该研究不能排除对可能沿着同一条道路运输的其他生物分子(比如mtDNA)的分析,需要通过透射电子显微镜对sEV 的结构和含量进行更深入的表征才能获得有关PF&S中囊泡运输动态调节的更多信息。综上所述,肌少症和衰弱中线粒体衰变的确切机制尚未完全破译,未来研究可在此方向做一些相关探索。

3.4 肠道微生物相关标志物

人体肠道微生物群能够通过调节多种过程来影响宿主生理机能,包括营养吸收、炎症、氧化应激、免疫功能和合成代谢平衡,肠道微生物群组成的改变实际上促进了慢性炎症和合成代谢抵抗,最终导致肌肉缩小、肌肉功能受损和不良临床结局。微生物群来源的短链脂肪酸(SCFA)通过促进线粒体活性对骨骼肌细胞功能产生深远影响,因此老化微生物群减少SCFA 的产生可以促进胰岛素抵抗,减少线粒体脂肪酸氧化,并导致肌内脂肪酸沉积增加,这种现象会导致肌肉力量和质量下降,最终导致肌肉减少和身体衰弱[25]。此外,微生物群组成还深受环境因素的影响,包括饮食、生活方式和药物使用,在老年人中,这些因素可能有助于形成微生物群组成,肠道微生物群可能代表交叉介质,将环境刺激转化为生理过程,而不是病因学因素[26]。然而,两者之间的因果关系仍然不确定,是未来一个非常有前途的研究领域。

3.5 其他标志物

肌生长抑制素和卵泡抑素具有相反的功能:肌生长抑制素促进骨骼肌中的蛋白质水解并抑制蛋白质合成,而卵泡抑素则促进肌肉生长。研究观察到肌肉生长抑制素与衰弱和肌少症呈负相关,但卵泡抑素与衰弱呈正相关[27]。这两种标志物都有识别衰弱的能力,因此有必要使用更大的样本进行进一步的研究,将与其他生物标志物一起评估,可作为衰弱和肌少症的潜在分子标志物。最新研究显示,步速结合转弯持续时间可作为衰弱和肌少症更方便、更灵敏的数字生物标志物[28]。衰弱和肌少症的多方面病理生理学概括了衰老的所有特征,使得识别特定的生物标志物具有挑战性。目前,PF&S的鉴定依赖于评估工具、功能和成像参数,采用多标志物方法(结合多变量建模)在解决PF&S病理生理学的复杂性和识别候选生物标志物方面显示出巨大的潜力[29]。因此,探索更多生物标记物更适用于描述肌少症和衰弱之间动态和复杂的致病途径,利用这些信息来理解这两种情况之间共享的路径,允许分子靶点和可改变的危险因素被识别,对于支持开发新的工具精准识别肌少症和衰弱,并设计干预措施,以延迟、预防或减轻相关的负面结果将更有意义。

4 干预措施

4.1 运动锻炼

身体机能受损是肌少症和身体衰弱的关键特征,也是病人优先考虑的干预目标。运动可减少与年龄相关的氧化损伤和慢性炎症,增加自噬,并改善线粒体功能、肌因子谱、胰岛素样生长因子-1信号通路和胰岛素敏感性[30]。其中阻力训练通过渐进式超负荷的力量训练练习,可以改善老年人的身体机能和肌肉力量[31]。有氧运动可改善细胞线粒体质量,增强代谢酶的活性,从而提高肌肉耐力水平、肌肉收缩能力、心肺耐力并增加肌肉蛋白质合成[32]。平衡及柔韧性锻炼则可以起到锻炼肢体力量的作用[33]。虽然肌少症和衰弱是相关的,但它们是两种不同的情况。因此,除了肌肉调理外,改善功能状态的策略还应考虑全身功能。多组分锻炼包括阻力、有氧为主、辅以平衡和柔韧性训练,每种类型都可以改善身体功能的不同方面,对干预肌少症与衰弱都具有更佳效果[34]。不过老年人的功能状况存在异质性,针对其运动时间、强度、频率尚未统一,所以运动干预计划应具有操作简单、根据个人的身体机能制定个性化运动处方的优点。

4.2 营养支持

营养不良,特别是蛋白质摄入不足,是衰弱和肌少症这两种疾病的关键因素。营养不良作为一项可控因素,成为改善肌少症和衰弱的策略。β-羟基-β-丁酸甲酯(HMB)是一种亮氨酸代谢物,通过刺激合成代谢信号通路和抑制肌肉蛋白水解,可起到改善老年肌少症和衰弱病人肌肉质量、力量和功能状态的作用[35]。地中海饮食含有关键的生物活性成分,可对肌肉和骨骼退化具有保护作用[36]。Jyväkorpi等[37]对欧洲11 个国家的老年人进行多组分治疗策略(SPRINTT)的营养干预,主要通过个人定制的营养咨询进行,根据参与者的需求、健康、体重和营养状况制订方案,实现足够的能量和蛋白质摄入量以及饮食质量,从而减少肌少症和衰弱的进展。另外,蛋白质补充剂联合肌肉强化运动对肌少症和衰弱老年人的肌肉质量、肌肉力量和身体活动能力产生总体显著影响[38]。

4.3 药物治疗

并非所有患有肌少症和身体衰弱的老年人都能够或愿意进行运动锻炼,因此采用替代的治疗方案来预防和改善具有重要意义。骨骼肌功能障碍是肌少症和身体衰弱的核心,研究发现二甲双胍可改善老年肌少症和体质衰弱病人的体能表现[39]。2021年9月,国际衰弱和骨骼肌减少症研究会议(ICFSR)工作组举行网上会议,讨论了肌少症和衰弱症药物开发方面的挑战,指出新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的大流行对临床试验参与者的招募造成了重大障碍,导致一些药物实验尚在研究中[40]。尽管对肌少症和身体衰弱的病因还不完全了解,但越来越清楚的是,与衰老相关的多种基本生物学途径在驱动这些综合征中起着重要作用,主要途径包括炎症、线粒体功能障碍、神经肌肉连接功能障碍、营养和细胞内代谢失调。目前针对肌少症、衰弱的治疗研究药物少见,且疗效不确切,通过探究其病理生理作用机制,寻求两者共同靶点的治疗、预防药物研究将是未来研究的重要方面。

5 小结与展望

预防老年人的残疾和保持其独立性是目前保健的主要目标之一,并必然成为未来医学研究和发展的突出重点。运动干预和营养支持仍然是老年人肌少症和衰弱的一线治疗方法。然而,那些对生活方式改变无反应,或由于生物、社会因素不能参与的病人,结合药物干预的重要性不应被忽视。通过识别肌少症与衰弱的生物标志物,捕捉其病理生理复杂性,将可能被用于药物开发。目前已有研究探索二者共同潜在相关生物指标,但共病机制尚未完全阐明,且大部分研究属于横断面研究,设计良好的纵向研究对于将可靠的生物标志物纳入临床实践和揭示可干预的新靶点是必要的。肌少症与衰弱综合征虽在定义、发病机制等方面存在重叠,但与衰弱相比,肌少症更加侧重于肌肉质量下降,而衰弱涉及的变量及维度更加宽泛。无论肌少症还是衰弱,都强调早期筛查、预防为主、积极干预,以减少病人的不良结局,向健康老龄化的战略目标迈进。