精神障碍类疾病HPA轴相关组织体积病理特征研究进展

杨采幸,刘艳芬,商文婷,李淑静,曲嵩霖,郭英慧,3

目前全球有10亿精神障碍类疾病患者,中国患者的发病率逐年增加,许多学者在不断探索该类疾病的病理机制与生物学标志[1]。精神障碍类疾病具有多因素起源,病理机制复杂,涉及遗传与环境相互作用、神经内分泌系统、免疫系统和中枢神经系统等改变。下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA)轴作为神经内分泌系统的重要成分,主要功能是维持内稳态和应激反应应答,其功能失调存在于广泛的精神障碍中,常见的有重度抑郁症(major depressive disorder, MDD)、精神分裂症(schizophrenia, SCZ)等。以往多数文献报道主要集中于HPA轴激素,即促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone, CRH)、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)和糖皮质激素(在人类中称皮质醇、啮齿类中称皮质酮,两者均为CORT)的分泌失常,但个体间或个体本身状态因素(如月经周期、疾病)严重影响激素的评估结果。功能性与结构性总是密不可分,尤其是脑异常在精神障碍中常有报道。本文主要概述了精神障碍类疾病中与HPA轴有关的重要腺体(垂体、肾上腺)和脑区(下丘脑、海马、前额叶、杏仁核)的体积特征,旨在为这类疾病的临床预测、诊断和疗效监测提供病理学依据。

1 精神障碍类疾病中的下丘脑体积异常

情绪反应的主要中枢在下丘脑,下丘脑室旁核(hypothalamic paraventricular nucleus, PVN)是HPA轴的起始点,视交叉上核调控该轴的昼夜节律。不论在宏观或微观水平上,下丘脑结构的改变与精神障碍发生、发展有关。广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder, GAD)患者的下丘脑体积缩小,可能是CORT高水平作用于糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)产生的神经毒性所致[2]。研究发现下丘脑体积的减少并非特异性,可归因于总脑体积减少。Bernstein等[3]对MDD和SCZ患者进行尸检,发现了下丘脑微观上的病理特征。另外,富含CRH神经元的下丘脑体积增加(特别是PVN、乳头体)可能是HPA轴过度激活的体现,具有不对称性,其中左侧的差异更加明显[4-5]。强迫症(obsessive-compulsive disorder, OCD)患者在双侧丘脑中发现体积增加[6]。早期应激可能是通过发育不良的下丘脑神经元和神经胶质,改变下丘脑体积。自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)儿童的下丘脑体积减少,边缘型人格障碍(borderline personality disorder, BPD)女性的下丘脑灰质体积与经历童年期创伤的程度呈正相关[7-8]。

2 精神障碍类疾病中的垂体体积异常

在精神障碍类疾病中,CORT高水平的患者通常具有较大的基线垂体体积,可能与ACTH分泌细胞的数量增加有关[9]。在双相情感障碍(bipolar disorder, BD)、 MDD患者[10]、SCZ高危人群、首发患者和未服用抗精神病药物的患者[11]中,常见垂体体积增大。相反,HPA轴活动不足的创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder, PTSD)患者的垂体缩小,但学者在惊恐障碍和GAD患者中也发现类似结果,可能与焦虑有关[12]。虽然PTSD患者在青春期前受虐待时间越长,垂体体积越大,但是在青春期/青春期后两者呈负相关[13]。暴露于创伤的儿童在垂体发育过程中出现慢性CRH升高,导致垂体肥大在青春期中最明显。随着时间推移,长期暴露于CRH可能使垂体CRH受体下调,从而适应性调节CORT高水平。有童年创伤史的BPD 青少年的垂体体积减小,OCD男童的更加显著[14-15]。另一项BD研究中,女性患者的垂体体积明显小于健康女性,男性患者未检测到显著差异[16]。随着医学技术的发展,通过磁共振成像检测垂体体积逐渐成为评估HPA轴功能的另一种方法,其对状态依赖性较小,更多地反映近端特征。

3 精神障碍类疾病中肾上腺体积异常

有关肾上腺大小与特定精神障碍相关性的临床研究并不多见。肾上腺增大可能是健康个体中CORT过多的一项指标,肾上腺体积与地塞米松抑制后的唾液CORT和每日总唾液CORT呈正相关[17]。MDD患者的磁共振成像研究发现,肾上腺肥大并无特异性[18],可能与处于压力下更大的ACTH驱动和营养有关。肾上腺增生主要取决于肾上腺皮质而非髓质的变化,尤其是分泌糖皮质激素的束状带横截面积增宽,而髓质在慢性压力扰动下未显示出大小改变[19]。BPD合并MDD的患者肾上腺体积增加更为显著,提示HPA轴的慢性激活[20]。一项荟萃分析结果表明,抑郁症患者肾上腺大小与HPA轴激素的任一测量值无关[18]。有学者认为肾上腺增生是机体的一种“动态补偿”,机体起初在压力源的不断输入下出现CRH、ACTH、CORT的水平和反应升高,经过数周的压力输入,肾上腺体积增加,使机体通过负反馈机制可有效调节CRH、ACTH回到基线水平[21]。因此,肾上腺大小可作为HPA轴功能的非侵入性生物学标志。

4 精神障碍类疾病中海马体积异常

HPA轴高位调节中枢包括高密度盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor, MR)和 GR的海马体,长期压力下海马暴露于高糖皮质激素水平,更易受到神经毒性或代谢的影响,以产生神经解剖学变化(如海马体积减少),成为精神障碍的易感因素。首发SCZ患者的海马体积与CORT水平呈负相关,超高患病风险受试者的CORT觉醒反应减弱与海马体积减少显著相关[22]。在MDD、SCZ和自杀者的尸检中,发现海马体积减少与海马不同亚区神经元、神经胶质细胞数量或突触形态功能的变化有关[23-24]。海马体积在精神障碍患者中左右侧不对称,OCD患者的严重程度与左侧海马有关[25],Sato等[26]认为右侧海马体积是鉴别SCZ、BD的潜在生物学标志物。儿童期的神经可塑性高,童年期创伤释放的糖皮质激素水平升高,可通过与MR、GR结合导致海马萎缩,增加PTSD[27]和BPD[8]的风险,ASD儿童[7]的左侧海马体积比正常发育儿童明显增大(表1)。未来应探讨暴露于童年创伤的年龄,与海马体积改变和不同精神障碍诊断之间的确切关系。

表1 精神障碍类疾病中与HPA轴有关的脑组织体积变化

5 精神障碍类疾病中前额叶皮层体积异常

前额叶皮层也参与HPA轴的负反馈调节,将CORT注射到前边缘皮层降低由急性或慢性应激诱导的ACTH和CORT分泌。虽然前额叶皮层未直接支配PVN,但是背内侧前额叶受损会提高束缚应激诱导PVN区域的CRH mRNA表达,而腹内侧前额叶损伤的结果与之相反。前额叶皮层在精神障碍类疾病中具有明显的区域选择性。研究发现,青年PTSD患者的睡前CORT水平和左腹侧前额叶皮层灰质体积呈显著负相关[28]。SCZ患者双侧前额叶皮层灰质和右额叶的白质体积减少,前额叶皮层体积与症状严重程度呈负相关,与CORT觉醒反应呈正相关[22,29]。MDD、BD患者的背内侧和腹内侧前额叶皮层(包括前扣带皮层、双侧岛叶)体积较小[30],BPD患者背外侧和内侧前额叶皮层、前扣带皮层和眶额叶皮层的灰质体积降低,皮质厚度变薄[8,31]。OCD患者的左前扣带皮层和左右眶额叶皮层的体积缩小[6]。文献报道,在2～5岁的ASD儿童中,前额叶皮层一直表现为异常的过度生长[32]。

6 精神障碍类疾病中杏仁核体积异常

杏仁核在情绪处理中起核心作用,如体积越大,负性情绪、对负性经历的敏感性和焦虑程度就越高。杏仁核中央核或内侧核的活化程度升高与HPA轴激活相关,尤其是激活HPA轴对心理应激源的反应[33]。杏仁核体积在精神障碍中的区域差异具有偏左性。研究表明,PTSD患者左侧杏仁核体积显著增大,与早晨唾液CORT抑制呈正相关[34]。ASD患儿的左侧杏仁核体积明显比正常发育儿童大[7],OCD患者的杏仁核平均体积小于健康对照组,患病时间与左侧杏仁核相关[25]。然而,MDD患者的右侧杏仁核整体和亚结构体积比左侧大[35]。在首次抑郁发作[36]和SCZ[37]的患者中发现双侧杏仁核减少,杏仁核体积可预测童年期焦虑,在杏仁核与负责注意、情绪感知和调控的脑区之间的连接增强,最显著的体积增大与功能连接发生于左侧的杏仁基底外侧核[38]。目前,关于杏仁核体积变化,是否与HPA活性、反应性的直接证据有限。

7 总结与展望

在精神障碍中,除HPA轴功能紊乱外,脑影像学与尸检揭示患者应激反应结构的体积改变至关重要。垂体和肾上腺作为HPA轴主要激素输出端,其大小一般反映激素分泌情况;下丘脑、海马和前额叶拥有丰富的受体,主要参与HPA轴负反馈调节,长期的糖皮质激素分泌过多会损伤这些区域出现体积减少;杏仁核与下丘脑的体积增大可能提示HPA轴的激活,常见于焦虑障碍。早期应激是精神障碍发生、发展的重要风险因素。在发育的关键时期暴露于压力不利于大脑发育,体内CORT的持续升高(包括慢性应激或CORT给药引起的升高)影响神经发生、神经可塑性和神经啡肽(如脑源性神经营养因子)的水平,可能表现为局部结构体积的减少[39]。目前,尚不清楚上述体积的改变是导致精神障碍的原因,还是反映精神障碍的长期结果。HPA轴功能和结构异常,反映了精神障碍发生和发展的病理、生理途径。慢性精神障碍类疾病的治疗,在一定程度上逆转或加重脑损害[40]。然而,在评估精神障碍患者相关组织体积差异的研究中,并未同时评估激素水平和治疗前后两者的变化。因此,目前无法将这种结构异常与HPA轴基础活性、应激反应性、昼夜节律直接关联。未来需进一步分析精神障碍类患者的脑部结构体积和激素水平的关系并了解具体机制,以便为患者的治疗提供参考。