FIGO(2023)分期与子宫内膜癌精准病理诊断

刘爱军,薛卫成

子宫内膜癌通常采用国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO)分期系统进行分期,准确的分期对患者预后判断和治疗选择至关重要。2023年6月FIGO根据子宫内膜癌临床和病理(特别是分子病理学)的研究及应用进展,对FIGO(2009)子宫内膜癌分期进行更新[1]。FIGO(2023)子宫内膜癌分期(简称新分期)更加注重预后因素的整合,相关病理指标也更加细化。本文基于新分期特点,重点阐述子宫内膜癌精准病理诊断的要求,以提高相关病理诊断的规范化水平。

1 FIGO新分期中子宫内膜癌组织学相关指标

1.1 子宫内膜癌的组织病理学类型与分级目前,组织学类型和分级仍然是FIGO新分期的核心和基础。根据WHO(2020)女性生殖系统肿瘤分类[2],子宫内膜癌可分为子宫内膜样癌(endometrial endometrioid carcinoma, EEC)、浆液性癌(serous carcinoma, SC)、透明细胞癌(clear cell carcinoma, CCC)、混合性癌(mixed carcinoma, MC)、癌肉瘤(carcinosarcoma,CS)、未分化/去分化癌(undifferentiated/dedifferentiated carcinoma,UC/DC)、中肾样腺癌、胃肠型黏液腺癌和神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma, NEC)等。EEC组织学分级基于非鳞状实性生长成分占癌组织的比例,分为3级:G1(高分化)、G2(中分化)和G3(低分化),如半数以上癌细胞有显著细胞异型性,则肿瘤分级上调1个级别。FIGO新分期采纳ECC的二元分级法,即G1和G2为低级别,G3为高级别。发生于子宫内膜的SC、CCC、MC、CS、UC/DC、中肾样腺癌、胃肠型黏液腺癌不分级,均为高级别癌。

子宫体神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm, NEN)临床罕见,参考国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer, IARC)和WHO对全身各系统NEN进行统一分类,可分为神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor, NET)和NEC,其中NET分为G1、G2和G3,而NEC不再分级。目前,子宫NET罕有报道[3]。

FIGO新分期将上述各类型子宫内膜癌分为非侵袭性和侵袭性,且与FIGO Ⅰ和Ⅱ期的亚分期密切相关(表1)。除低级别EEC归为非侵袭性组外,其他类型子宫内膜癌均归为侵袭性组。需要注意的是:(1)高级别EEC具有明显的异质性,分子分型不同提示患者预后不同,因而也与子宫内膜癌分期有关;(2)子宫NEC具有高度侵袭性,由于子宫NET罕见,在侵袭性分组中尚未述及。

表1 子宫内膜癌FIGO(2023)分期及病理关注点

1.2 子宫内膜癌合并子宫腺肌病时癌组织浸润肌层深度的判读当子宫内膜癌伴子宫腺肌病时,若腺肌病灶内出现子宫内膜癌成分,但是病灶周围保留正常子宫内膜腺体或间质,可排除肌层侵犯,这种情况下受累的腺肌病病灶深度不影响FIGO分期。若病灶周围不存在正常内膜腺体或间质,且腺体不规则突向周围肌层,则提示为肌层侵犯,一般认为该病灶所处的肌层深度与FIGO分期相关[4]。

1.3 淋巴脉管间隙侵犯(lymphovascular space invasion, LVSI)的判断与细化FIGO新分期采用WHO(2020)女性生殖系统肿瘤分类建议,细化了LVSI的程度,即任意1张切片中检出脉管癌栓≥5个,则为广泛性LVSI;脉管癌栓<5个,则为局灶性LVSI。评估LVSI的多少应观察癌周、浸润前沿或深层组织,肿瘤内的脉管癌栓不应计算在内。LVSI的出现与判断子宫肌层浸润深度无关[5],但LVSI的多少决定了FIGO Ⅰ和Ⅱ期的亚分期,诊断时应注意甄别。易误诊为LVSI的“假象”包括微囊性、细长和碎片状(microcystic, elongated, and fragmented, MELF)侵袭模式和组织固缩间隙[6]。

1.4 淋巴结转移灶大小的精细化区分FIGO新分期遵循TNM 8的规定,按照以下标准划分淋巴结转移灶等级:最大径>2 mm为宏转移;0.2～2 mm和(或)超过200个癌细胞为微转移;若≤0.2 mm且≤200个癌细胞,则为孤立性肿瘤细胞。宏转移和微转移的区分决定ⅢC期的亚分期;但孤立性肿瘤细胞的出现并不影响分期[7]。虽然有文献提出子宫内膜癌超分期的概念,但在临床工作中尚无统一的应用方法。

上述组织学类型的区分、子宫肌层侵犯深度以及对LVSI的识别,相比以前均提出更精细的要求。充分且适当的标本取材,是达到该目的的前提,具体可参考《子宫内膜癌病理诊断规范》[8]。

2 子宫内膜癌的免疫组化和分子检测

免疫组化染色和分子病理检测不仅用于辅助鉴别子宫内膜癌的组织类型、甄别真假LVSI,还可用于子宫内膜癌的分子分型和林奇综合征的筛查。因此,两者已成为子宫内膜癌精准分型的常规项目。

2.1 免疫组化染色的应用免疫组化指标一般包括错配修复蛋白、ER、PR、p53和Ki67,根据鉴别诊断需要,还可以增加相应标志物,如p16、IMP3、Napsin A、BRG1和INI1等。另外,高级别子宫内膜癌特别是晚期和复发性子宫内膜浆液性癌,还应加做HER2染色,以指导曲妥珠单抗的临床应用[9],但要注意子宫内膜癌HER2表达程度的判读与乳腺癌略有不同。当浸润方式特殊、淋巴结微转移或肿瘤细胞不明显时,可行CK、CK7和(或)PAX8的染色以免漏诊。

2.2 分子病理检测的应用子宫内膜癌分子分型的检测,主要包括MLH1启动子甲基化检测、MSI检测和POLE突变测序,也可以采用高通量靶向NGS法进行分子分型。另外,免疫组化HER2(2+)的病例需行FISH检测,以判断该基因扩增情况[9]。

临床工作中可联合采用免疫组化和分子病理检测,对子宫内膜癌进行分子分型。WHO(2020)女性生殖系统肿瘤分类建议,子宫内膜癌分子类型包括POLE突变(POLEmut)型、错配修复缺陷(mismatch repair deficiency, MMRd)型、p53异常(p53abn)型和无特定分子特征(non-specific molecular profile, NSMP)型。研究证实,POLEmut型患者预后良好,p53abn型患者预后不良,而MMRd型和NSMP患者预后中等。因此,POLEmut型和p53abn型直接影响FIGO Ⅰ和Ⅱ期的细化区分(表2),但对Ⅲ和Ⅳ期的亚分期并无影响。子宫内膜癌分子分型为MMRd或NSMP型时,不改变FIGO分期。在FIGO分期中加入“m ”表示分子分类,并下标POLEmut或p53abn状态。

表2 与子宫内膜癌分子分型有关的FIGO新分期

小部分肿瘤(约5%)具有多重分子分类[10],如可同时存在POLEmut和p53abn、MMRd和p53abn、POLEmut和MMRd或POLEmut、MMRd和p53abn型等。有证据表明,当子宫内膜癌同时出现POLEmut和p53abn时,患者预后良好,应被认为是POLEmut型。同样,MMRd和p53abn两者共存的情况应被认为是MMRd型。然而,由于多重分类的病例临床较少见,有待积累资料进一步分析。

鉴于国内分子检测现状和各级医院的临床处理能力不同,对Ⅰ期低级别子宫内膜癌患者如不伴p53突变、LVSI、子宫颈受累或侵犯深肌层等危险因素,无论是否有POLE突变,均不影响临床分期和治疗策略,因此可以不进行POLE检测。

3 子宫内膜癌伴有卵巢受累不同情况下的分期区别

近年分子研究表明,当子宫和卵巢均发现癌灶时,在绝大多数病例中可检出子宫内膜肿瘤和卵巢肿瘤之间的克隆关系,但其克隆关系与晚期子宫内膜癌临床经过并不完全一致[11]。因此,根据FIGO新分期将低级别EEC满足以下标准时定为ⅠA3期:(1)子宫内膜癌浸润深度<1/2肌壁厚度;(2)无或仅有局灶性 LVSI;(3)卵巢外无其他转移灶;(4)单侧卵巢受累且未侵犯或突破卵巢被膜;不符合这些标准的卵巢受累病例均判为ⅢA1期。

综上所述,FIGO分期的更新反映了当前对子宫内膜癌临床生物学行为和潜在病理机制的新认识,同时也对病理诊断的精细化和规范化提出更高要求。病理医师应及时跟进、把握好FIGO分期新标准,对子宫内膜癌进行准确的病理诊断,为临床制订精准的治疗方案提供依据。