犬疑似发作性睡病的病例报告

林 乔,陈诗佳音,林珈好,3

(1. 中国农业大学动物医学院,北京 海淀 100193 ; 2. 中国农业大学动物医院,北京 海淀 100193 ;3. 中国农业大学中兽医药创新中心,北京 海淀 100193)

发作性睡病是一种以睡眠-觉醒周期异常为特征的综合征,其病因和发病机制尚未明确,以日间发作性过度睡眠、猝倒和入睡时出现快速动眼(Rapid eye movement,REM)睡眠等睡眠过度异常表现为主要临床症状[1]。发作性睡病可分为原发性和继发性,可能发生于犬、猫、马、羊和公牛等[2-6]。目前,国内犬发作性睡病的病例报道较为少见,人医领域也仅仅是将犬类作为实验动物模型进行研究。本病例患犬出现猝倒和白天过度嗜睡的症状,结合其病史、临床表现、体格检查、实验室检查和影像学检查结果,综合诊断患犬疑为发作性睡病,经2周治疗后痊愈,现将其诊断与治疗结果进行报告。

1 病例基本信息

法国斗牛犬,8岁,雄性,未绝育,体重12 kg。主诉该犬走路时会突然倒地,1 d内多次发作,持续数日,遂来本院就诊。就诊当日,患犬在短时间活动(如走路、喝水和玩耍等)过程中猝倒,倒下初期意识清醒,四肢肌肉出现快速细微的震颤,随后患犬逐渐陷入昏睡状态并伴随REM,主人轻唤、触摸或周围出现较大噪音时会突然惊醒。

2 检查

2.1 体格检查 患犬清醒时精神状态良好,体格检查未见明显异常,听诊未见异常心肺杂音,心率和体温均正常。神经学检查结果显示,脑神经和脊神经反射均正常。

2.2 实验室检查

2.2.1 血常规检查 血常规检查异常结果见表1,异常结果可能与患犬当日未进食,导致机体处于脱水状态有关,对本病诊断不具有临床提示意义。

表1 血常规检查异常结果

2.2.2 生化检查 生化检查结果未见明显异常。

2.2.3 脑脊液(Cerebrospinal fluid,CSF)检查 采样部位为小脑延髓池,样本量为1.1 mL,蛋白定量结果为30 mg/dL(参考范围为<25 mg/dL),CSF颜色呈无色,透明度呈清亮,显微镜检查未见细胞成分。

2.3 影像学检查

2.3.1 X线检查 结果显示T5～T9和T12为半锥体,考虑与品种相关;L2～L4椎间隙轻度狭窄,结合临床评估此结果与本病的诊断无关。

2.3.2 核磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)检查 结果显示,双侧大脑半球灰白质对比清晰,脑膜未见异常增厚,T1W、T2W和DWI序列各脑实质内未见异常信号。各脑室和脑池大小形态未见异常,幕下小脑和脑干影像未见异常。未见增强影像。

3 诊断

结合病史、临床表现、体格检查和实验室检查结果对癫痫和晕厥等发作性疾病进行排除性诊断,通过影像学检查对颅内疾病(如脑炎等)进行排除,最终综合诊断患犬疑为发作性睡病。

4 治疗和转归

口服泼尼松龙1.5 mg/(kg·bw),1次/d,开始用药后次日患犬精神明显好转,未见猝倒发作。2周后停药,停药后未见复发。1个月后回诊,患犬该病未见复发。

5 讨论

犬发作性睡病可分为家族型和散发型。家族型病例最早可于4周龄出现症状,轻症可在6月龄出现明显症状,多发生于拉布拉多寻回猎犬和杜宾犬,腊肠犬偶见,是一种与食欲素受体2(Orexin receptor 2,OX2R)突变相关的常染色体隐性遗传病[7]。散发型可见于任何品种,常发生于成年犬,由食欲素神经元缺失所致,CSF中食欲素的水平较低。食欲素是一种由下丘脑外侧神经元合成的神经肽,因此又称为下丘脑分泌素(Hypocretin,Hcrt),可分为食欲素-A(Orexin A,OXA)和食欲素-B(Orexin B,OXB)2种小分子肽[8]。发作性睡病的动物模型研究已证明,食欲素对于睡眠-觉醒状态的正常调节尤为重要[9]。此外,在病理生理学中,犬发作性睡病是神经化学失衡的结果,其中伴随着单胺能系统张力的降低(单胺能低动)和脑干胆碱能系统张力的升高(胆碱能超敏反应)[10]。

猝倒是犬发作性睡病最典型的特征,指不伴有意识丧失的短暂瘫痪,一般表现为后肢屈曲,部分或全身肌肉突然无力[11]。猝倒通常是由情绪兴奋引起的,如食物或玩具等,也可自发发生,症状可突然发生并突然终止,有研究表明,猝倒的程度可以通过高度标准化的食物诱发猝倒测试(Food elicited cataplexy test,FECT)进行评估[12]。本病例中患犬被主人轻唤时情绪兴奋多次猝倒,走路时也会出现自发猝倒的情况,但由于条件受限,没有进行FECT来评估猝倒程度。猝倒发作持续时间为几秒至几十分钟不等,发病初期患犬意识尚存,但若持续发病,患病动物将会进入睡眠状态并伴随REM以及面部和四肢的肌肉抽搐,若触摸患犬或发出噪声可能会终止发作。研究表明,许多发作性睡病患犬除会发生猝倒外,还可能出现过度嗜睡的现象,且能够观察到明显的睡眠碎片化[13]。

本病例患犬就诊当日所出现的多次猝倒同时伴随REM,面部和四肢肌肉出现震颤符合发作性睡病的典型特征。猝倒的发生提示着患犬需进行全面的颅内外排除性检查,对于散发型的发作性睡病伴猝倒病例,应强烈建议进行脑部MRI检查,以排除颅内病因[14]。本病例实验室检查结果显示,CSF蛋白含量有轻度升高,但未见细胞成分,提示该患犬可能出现了蛋白细胞解离现象,由于患犬后续对泼尼松龙反应良好,综合考虑需进行鉴别诊断的疾病有脑部肿瘤和血管性疾病,如脑膜多发性特发性动脉炎(Idiopathic polyarteritis)和类固醇反应性脑膜炎-动脉炎(Steroid-responsive meningitis-arteries,SRMA)。本病例根据MRI检查结果可排除脑部肿瘤性疾病,根据临床症状可排除急性脑膜多发性特发性动脉炎和SRMA,前者临床特征主要为急性弛缓性四肢轻瘫,慢性并不常发,主要有单核细胞浸润和髓鞘再生的特点[15-16];后者临床特征主要为严重的颈椎感觉过敏、抑郁和发热,且一些脑炎患犬可能会出现CSF细胞增多症[17],与本病例并不相符。此外,本病需与其他发作性疾病进行鉴别诊断,其中癫痫发作时患犬通常表现为突然倒地、惊厥、强直性或阵发性痉挛、全身抽搐僵直、口吐白沫和大小便失禁等强烈的临床症状;晕厥的主要症状为突然晕倒并迅速恢复,神经肌无力则表现反射减弱和肌肉萎缩等,以上疾病的临床症状均与本病例不符,且患犬并无癫痫发作史[18-19]。故本病例基于病史、临床症状、CSF和MRI检查结果判定,不倾向于脑炎、肿瘤和癫痫等疾病。在人类医学中,诊断发作性睡病伴猝倒的金标准为CSF中OXA浓度不高于110 pg/mL[20]。对于散发型发作性睡病患犬,定量检测CSF中OXA浓度是最敏感和特异的诊断工具之一,散发型发作性睡病患犬的OXA浓度呈低值,而患有家族型发作性睡病患犬的OXA浓度正常(250～350 pg/mL)[21]。然而,目前兽医临床尚无该疾病的诊断金标准,这也为兽医临床诊断提供了新的研究方向。

发作性睡病可通过对症疗法进行治疗,三环类抗抑郁药常用于治疗猝倒,如丙咪嗪、氟西汀和普罗替林等,均为非选择性单胺摄取抑制剂,通过抑制中枢神经系统(Central nervous system,CNS)中的细胞对去甲肾上腺素(Noradrenaline,NA)和5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)的再摄取,增加突出间隙2种兴奋性神经递质的浓度来发挥作用[22]。同时,丙咪嗪也能够通过阻断血清素的再摄取,减轻猝倒症状[22]。过度嗜睡通常使用兴奋剂治疗,如哌醋甲酯和右旋安非他命[22]。司来吉兰是选择性B型单胺氧化酶(Monoamine oxidase-B,MAO-B)抑制剂,作用是阻断多巴胺的代谢,抑制多巴胺的降解,从而提高CNS的多巴胺水平[23]。本病例使用泼尼松龙进行治疗,2周后患犬痊愈,此药物低剂量可抗炎,高剂量则具有免疫抑制的作用。人医临床中发现,发作性睡病患者经泼尼松龙治疗后猝倒症状可得到改善[24]。在一项回顾性病例分析中,1只获得性发作性睡病患犬初次治疗同时使用丙咪嗪和抗炎剂量的泼尼松龙,5个月后猝倒症状未得到明显改善,后续治疗保持丙咪嗪剂量不变,使用免疫抑制剂量的泼尼松龙治疗后猝倒发作频率下降[25]。研究表明,在患有遗传性疾病的患犬中,小胶质细胞上调了主要组织相容复合体Ⅱ类的表达,并且免疫抑制治疗对临床症状的发作和严重程度均有影响,故免疫抑制疗法可能在治疗获得性发作性睡病患犬中发挥作用[26]。另外,食欲素补充剂疗法在发作性睡病犬模型中取得了不同程度的进展,研究表明,全身给予OXA能够显著降低发作性睡病患犬的猝倒频率,并改善患犬清醒持续时间和睡眠连续性,但仍需要进一步确定OXA全身给药的安全性和有效性[27]。目前,治疗发作性睡病的兽用药物较少,故具有较大的研究潜力。

目前,国内犬发作性睡病病例报道较少,临床上对此类病例的诊疗思路尚不清晰,但在人医领域,犬发作性睡病模型已成为研究该病的病理机制和潜在治疗方法的常用成熟模型。望通过对此病例和实验动物模型相关研究的总结和讨论,为临床兽医对该病的诊疗提供思路。