膀胱尿路上皮癌围术期的免疫治疗进展

魏小杭,陈 勇 综述,姜 庆△ 审校

1.重庆医科大学附属第二医院泌尿外科,重庆 400010;2.重庆大学附属涪陵医院泌尿外科,重庆 408000

尿路上皮癌(UC)是常见的泌尿系统恶性肿瘤,其中膀胱癌占90%～95%,包括非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(MIBC)。UC主要的治疗方式包括手术及膀胱灌注、全身化疗、放疗等,但由于微转移灶的播散,肿瘤复发率仍较高[1]。随着临床试验的不断开展,免疫检查点抑制剂(ICIs)在晚期或转移性膀胱癌的二线治疗乃至一线治疗、MIBC的新辅助和辅助治疗、高危NMIBC的治疗和保膀胱的综合治疗中都表现出了极大的治疗潜力、良好的疗效及安全性,免疫治疗已成为继手术和放化疗之后新的治疗手段[2]。本研究将以膀胱UC为例,对近年来免疫治疗在UC围术期中应用的研究进展及未来方向进行总结。

1 免疫治疗应用于NMIBC

NMIBC最常用的术式是经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT),但T1期肿瘤在5年内有40%的复发率和15%的进展率[3]。TURBT联合膀胱灌注在减少肿瘤复发中的疗效已得到证实,且灌注药物只作用于膀胱腔内,其他部位的正常组织不会受到其毒性影响。卡介苗灌注是早期膀胱癌免疫治疗的先驱,而ICIs的发现使灌注免疫治疗进入新的阶段[4-5]。

1.1NMIBC的经典免疫疗法 1959年OLD等首次报道了卡介苗可在动物模型中预防肿瘤生长;1976年卡介苗首次用于人体膀胱内灌注治疗膀胱癌的临床获益被报道,促进了进一步的临床试验。LAMM等在1980年发现TURBT术后联合卡介苗膀胱灌注治疗比仅接受TURBT能更好地预防肿瘤复发。对于不适合膀胱切除术或肿瘤病灶未完全切除的患者,卡介苗灌注也达到了70%的完全缓解率[6]。卡介苗诱导的肿瘤特异性免疫机制涉及到细胞免疫及体液免疫,但目前仍有许多不清楚的问题[7]。尽管过去了40多年,卡介苗灌注仍是目前治疗中高危NMIBC的金标准,虽在60%以上的患者中疗效显著,但高级别NMIBC患者的复发率和进展率仍很高,目前指南推荐根治性膀胱切除术作为卡介苗无反应性NMIBC患者的标准术式。

1.2针对PD-1/PD-L1轴的新型免疫疗法 目前已有几种针对PD-1/PD-L1轴的新型免疫疗法,为高级别NMIBC和卡介苗无反应性膀胱癌患者提供了更多选择,并有可能减少进行根治性膀胱切除术的必要性。PD-1/PD-L1轴的新型免疫疗法已被证实对包括膀胱癌、黑色素瘤和肺癌在内的多种肿瘤有效。在KEYNOTE-045和KEYNOTE-052研究中,派姆单抗已经被证实在晚期或转移性膀胱癌的治疗中有效且安全,目前其已成为卡介苗无反应性膀胱癌且不适合或不愿接受根治术患者的一种新选择[8]。异常免疫检查点通路激活与NMIBC疾病的复发和进展有关,也可能与介导卡介苗耐药机制相关,KEYNOTE-057研究的初步数据表明,派姆单抗可能对卡介苗无反应的高危NMIBC患者有效[8],提示联合ICIs和卡介苗治疗可能在高危NMIBC中有更强的抗肿瘤活性。KAMAT等[9]的一项随机、对照、开放的Ⅲ期KEYNOTE-676研究(NCT03711032)拟评估派姆单抗联合卡介苗与卡介苗单药治疗在卡介苗治疗后持续/复发性高危NMIBC患者中的疗效和安全性。目前该试验还在进行中,包括派姆单抗(NCT02324582,NCT02808143)或阿替利珠单抗(NCT02792192)联合卡介苗的试验仍在招募患者,这些试验结果可能为NMIBC复发或进展性高风险患者提供更有效的治疗选择方案。

1.3其他新型免疫治疗方法 除了PD-1/PD-L1轴的ICIs外,目前正在评估的其他新型免疫治疗方法和药物包括病毒基因疗法、白细胞介素-15超级激动剂、吲哚胺(2,3)-双加氧酶1的小分子抑制剂、HER2疫苗、MAGE-A疫苗和痘病毒疫苗PANVAC等[10]。这些新型免疫疗法有助于为膀胱癌患者提供更多的选择,或将改变未来的治疗方向。

2 免疫治疗用于MIBC新辅助治疗

T2-T4N0M0期患者是接受新辅助治疗的最佳人选,术前新辅助治疗可以通过缩小肿瘤体积,清除微转移,降低肿瘤分级、分期,从而降低手术难度和复发率及转移率,延长生存时间,减少术后并发症,同时了解肿瘤对药物的敏感性,可以为术后进一步辅助治疗提供依据[11]。有研究报道,新辅助治疗后cT0且拒绝或不符合根治术的患者5年无病生存率(DFS)约为60%,癌症特异性生存率近90%[12]。传统的新辅助治疗采取化疗的形式,包括以铂类为基础的各种方案[13],而在这一背景下,新的靶向和免疫治疗方法正在临床试验中。

2.1新辅助单药免疫疗法 尽管新辅助顺铂化疗是目前适合患者的一线治疗,但围术期免疫治疗在铂类不耐受的患者中仍发挥着至关重要的作用。多项试验已经表明,ICIs在术前新辅助治疗中具有良好的耐受性及效果[14-15]。一项开放、单臂Ⅱ期临床研究(PURE-01)旨在评估派姆单抗用于MIBC新辅助治疗的疗效,在接受根治性膀胱切除术前给予患者3个周期派姆单抗新辅助治疗,结果显示37%(42例)的患者在根治性切除术后出现pT0这一主要终点,55%(63例)的患者获得了肿瘤分期下降至pT≤1的次要结果,1年无进展生存率(PFS)高达95.2%,对患者病理标本的基因分析结果显示肿瘤突变负荷(TMB)与术后病理pT0期状态呈显著非线性相关[14]。NECCHI等[15]由此得出结论:使用派姆单抗可能是一种对MIBC患者相对安全的有价值的新辅助治疗方案,但仅限于PD-L1阳性或高TMB的肿瘤患者。此外,在一项名为ABACUS的单臂Ⅱ期试验中,共招募了69例膀胱UC患者,术前分两个周期采用阿替利珠单抗进行新辅助化疗后进行了根治性膀胱切除术,术后病理完全缓解率(pCR)为29%,约12%的患者出现3～4级的治疗相关不良反应[16]。以上研究表明,局部晚期UC患者在根治术前使用ICIs新辅助治疗临床获益,且不良反应相对较少。

2.2双免疫联合治疗 两种不同作用机制的免疫治疗药物联合治疗被认为有望提高膀胱UC治疗效果,如抗PD1和抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)疗法的联合治疗有可能增加抗肿瘤活性[17]。CheckMate-032(NCT01928394)是一项开放、多中心、Ⅰ/Ⅱ期研究,探讨了伊匹木单抗和纳武单抗联合治疗不同晚期或转移性实体瘤的安全性和有效性,首次提供了该联合治疗的临床应用方向[18]。另一项多中心、单臂Ⅱ期临床研究(NCT02812420)纳入34例顺铂不耐受的高危cT2-T4a期膀胱癌患者,术前使用度伐利尤单抗联合替西木单抗治疗后,最终共24例完成了根治性膀胱切除术,其中 12例(50%)患者

2.3免疫联合化疗 新辅助吉西他滨联合顺铂(GC)方案根治性膀胱切除术是MIBC患者的标准治疗方法。基于阿替利珠单抗在UC中的活性,NCT02989584试验研究了新辅助GC方案联合阿替利珠单抗用于MIBC的效果,选择cT2-T4aN0M0期患者接受阿替利珠单抗治疗,2周后每21 d进行一次GC方案联合阿替利珠单抗治疗,持续4个周期,3周后在根治性膀胱切除术前接受阿替利珠单抗,主要终点是降期至

2.4免疫联合放疗 基于放疗通过杀伤肿瘤细胞和随后释放肿瘤新抗原增强抗肿瘤免疫活性的潜在能力,ICIs联合TMT正在研究中,如派姆单抗联合放疗治疗进展期膀胱癌的Ⅰ期临床研究(NCT02560636),预估在根治性膀胱切除术前联合应用ICIs和放疗可能会提高膀胱癌预后[22-23]。但目前尚无确切的临床数据,有待于进一步临床试验验证。

2.5免疫联合抗体-药物偶联物(ADCs) ADCs是一种新型药物,利用单克隆抗体的特异性识别癌细胞上表达的特异性靶抗原,从而达到有效的细胞毒性载荷,定向作用于肿瘤细胞,且最大限度地减少对正常组织的毒性,实现更宽的治疗窗口,并增强药代动力学和药效学。迄今为止,已有9种ADCs获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准,全球有80多种ADCs正在被临床开发[24]。肿瘤相关抗原nectin-4在UC等肿瘤中选择性过表达,可作为抗癌治疗靶点。恩诺单抗(EV)是首个获得FDA批准的nectin-4定向ADCs[25],已被FDA批准用于顺铂不耐受的局部晚期或转移性UC患者的一线治疗。由于在一线治疗中,EV单药治疗的客观有效率与吉西他滨和卡铂相似,目前正在临床试验中探索其在根治性膀胱切除术前的应用价值。一项Ⅰb/Ⅱ期研究(EV-103)数据显示,在顺铂不耐受的转移性UC患者中,EV联合派姆单抗治疗的客观缓解率为73.3%,疾病控制率为93.3%[26]。目前,有更多的EV与免疫治疗及其他新型药物的联合应用的试验正在进行中。此外,我国自主研发的以肿瘤表面的HER2蛋白为靶点的创新型抗体偶联药物维迪西妥单抗,已在UC晚期治疗中取得突破性进展,获批用于晚期或转移性UC的二线治疗[27],现已进一步用于晚期一线、新辅助治疗及全球多中心研究中,例如RC48-C016、RC48-C017、RC48-G001等试验。

2.6免疫联合靶向治疗 靶向治疗的作用是通过干扰特定分子或分子靶点来遏制肿瘤的生长和扩散。目前主要研究的靶点有成纤维细胞生长因子受体抑制剂(FGFR)、聚ADP核糖聚合酶抑制剂(PARP)和多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)[28]。 PARP中奥拉帕利利用DNA损伤反应途径缺陷优先杀死肿瘤细胞,并通过增加肿瘤突变负荷、产生新抗原并上调PD-L1表达而增加肿瘤免疫原性,借此与ICIs发挥协同作用。NEODURVARIB研究(NCT03534492)首次阐述了一线免疫治疗联合靶向治疗在MIBC中的价值,联合使用德瓦鲁单抗和奥拉帕利治疗MIBC患者,pCR高达50%,且耐受性良好[29]。但由于基因不稳定性、免疫微环境不明确、生物标志物的缺乏、肿瘤异质性及药物毒性等各种问题,如何筛选特定的获益人群仍是一大难题。

3 免疫治疗用于MIBC术后的辅助治疗

美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐未接受新辅助治疗且术后复发风险高的患者(pT3-4或N+)可考虑辅助治疗,并建议对切缘阳性(R+)患者进行放疗。一项随机、双盲、多中心Ⅲ期CheckMate-274研究评估了纳武利尤单抗对比安慰剂用于高复发风险MIBC患者根治性膀胱切除术后辅助治疗的疗效与安全性,发现接受纳武利尤单抗治疗组半数无病生存期(mDFS,25.8个月)是安慰剂对照组mDFS(9.4个月)的3倍,复发或死亡风险降低39%。在PD-L1表达≥1%的患者中,纳武利尤单抗将复发或死亡风险降低54%,在PD-L1表达<1%的患者中,纳武利尤单抗将疾病复发或死亡风险降低30%,可见无论患者肿瘤PD-L1表达情况如何,均能观察到DFS获益[30]。基于此,2021年NCCN指南及中国临床肿瘤学会(CSCO)指南均推荐将纳武利尤单抗纳入UC患者术后辅助治疗中。一项多中心、开放、随机Ⅲ期研究IMvigor010,旨在评估阿替利珠单抗免疫治疗能否降低高危MIBC患者根治性膀胱切除术后的复发率。尽管这是目前关于MIBC辅助免疫治疗的最大规模且首次完成的临床研究,但由于各种原因,尚未达到DFS的主要终点,也没有预先指定的亚组(包括由PD-L1状态、原发肿瘤部位或淋巴结状态定义的亚组)来显示阿替利珠单抗显著的治疗获益[31]。同时IMvigor010的最新数据证明了循环肿瘤DNA(ctDNA)作为UC患者预后预测生物标志物的潜力,虽然对ctDNA的预测作用进行了前瞻性评估,但由于公布的数据只是探索性的,仍需要IMvigor011等试验的结果进行前瞻性验证[32],总体生存随访目前仍在进行中,未来有必要开展生物标志物和亚组分析,以便更好地评估ICIs单药或联合治疗在UC治疗中的应用。

4 总结与展望

近年来,免疫治疗在膀胱UC的治疗上取得了重大突破,围术期治疗也有了更多元、有效的方案选择,包括但不限于上述的免疫单药治疗、双免治疗、免疫联合化疗及靶向治疗等方案。当然,免疫治疗也存在着很多的挑战:(1)如何寻找更多的免疫检查点?目前主要的免疫检查点还局限于PD-1/PD-L1和CTLA-4途径,免疫循环中其他潜在通路与关键分子治疗药物有待于进一步挖掘开发。(2)哪些患者可以从免疫治疗中获益?ICIs并非对所有UC患者均有效,未来需探索更多与免疫治疗疗效、预后相关的生物标志物,筛选出合适的患者,减少无效治疗,最终达到免疫“精准治疗”的目的。(3)如何使患者接受免疫治疗的效益最大化? ICIs与其他方案的联合治疗、不同疗法的给药顺序、不同的个体化免疫治疗方案都会影响患者的疗效,需更多的循证医学研究探索疗效更确切、安全性与耐受性更好的治疗方案。(4)怎样减少不良反应的影响?由于免疫治疗独特的作用机制,其毒性表现形式也有别于传统的放化疗、靶向治疗,如何早期识别和早期干预,也是免疫治疗大规模临床应用需解决的一大难题。

综上所述,随着研究的进一步深入,优化已批准疗法的顺序和组合,寻找其他高效的、可预测的生物标志物,探索新的治疗靶点,以及开发新型安全、有效的治疗方案仍然是免疫治疗未来重点的研究方向,期待给UC患者带来更多获益。