吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物在防脱洗护产品中的应用

魏秀丽 吕 飞（并列第一作者） 马业萍 杨 倩

1.国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京，100160；

2.国家知识产权局专利局，北京，100088

1 概述

随着社会的快速发展，由于作息不规律、生活工作压力增大、不良饮食习惯、环境污染等因素导致脱发人群比例不断上升，且呈现年轻化趋势。根据国家卫生健康委员会的统计数据显示，我国有超过2.5亿人饱受脱发困扰，且脱发群体呈现出年轻化趋势，30岁前脱发的比例已经高达84%。其中，雄激素源性脱发是临床上最为常见的病理性脱发，约占脱发病例的90%。雄激素源性脱发的一般表现为从前额两侧开始头发纤细稀疏，并逐渐向头顶延伸，或者直接从头顶开始发病。头发是个人形象的重要体现，安全有效的防脱洗护产品拥有巨大的市场潜力。

米诺地尔是我国药品监管部门认证的治疗脱发的外用药物（图1）。目前研究者尚未明确米诺地尔治疗雄激素脱发的机制，一般认为其可以抑制雄激素受体功能并降低其蛋白的表达水平，刺激毛囊上皮细胞增殖，延长毛囊生长周期，作为钾离子通道开放剂，拮抗钙离子对毛囊的抑制作用，避免毛囊萎缩，促进毛发生长。虽然临床疗效较好，但是米诺地尔是一种极难溶于水的物质，只能用于药品中，并且在治疗过程中可能会产生刺激性皮炎、轻度红斑、瘙痒、非特异性过敏反应、肥胖、抑郁等不可忽视的副作用。

图1 米诺地尔（Minoxidil）

吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物（又称“可比落”，Kopyrrol）是与抗脱发一线药物—米诺地尔结构类似的新型毛发生长促进剂（图2），具有防止脱发、恢复毛囊活力等功效，相较于米诺地尔更安全，无副作用，目前已经被欧洲、美国、日本批准用于个人洗护产品，可作为化妆品原料应用[1-2]。

图2 可比落（Kopyrrol）

吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物与米诺地尔具有类似的防脱机制，其作为钾通道开放剂，可以有效促进毛乳头细胞的增殖，刺激毛囊再生发，通过扩张血管，为发根增加营养和氧气，达到滋养毛囊的效果，并可通过优化毛囊生长周期，加速新发生长[3]。有研究证实，吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物还具有降低小鼠血清5α-还原酶、雄激素受体及二氢睾酮水平的功效，可以显著改善小鼠背部皮肤毛囊病理变化，具有良好的防脱发效果[4]。

虽然吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物相较于米诺地尔在水溶性、安全性等方面有所提高，但如何进一步改善其水溶性、靶向性以及提高与其他成分的协同防脱固发效果仍是目前研发的重点。

2 吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物水溶性和靶向性的改善

在早期专利中就有研究表明，米诺地尔的类似物—取代的二氨基嘧啶氧化物通过形成盐，获得了溶解性能改善的活性化合物，增加了透皮吸收，化合物作用时间也更长，同时这些化合物比米诺地尔的毒性低，可以以更高的浓度使用，而没有不希望的副作用[2]。在此基础上，良好的水溶性以及对毛囊的靶向性是吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物在水性化妆品中能够获得更广泛应用的前提。

KOP RES CENT公司申请的专利WO2014203 176A1[5]中公开了一种适用于治疗脱发和刺激毛发生长的水溶性毛发生长盐，所述水溶性盐包括环状氨基酸和毛发生长刺激剂，其中环状氨基酸优选为L-2-氧代噻唑烷-4-羧酸，毛发生长刺激剂为包括吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物衍生物。经测定，所述水溶性盐的mRNA值为5%米诺地尔溶液的mRNA值的2倍以上（mRNA值越大，制剂在毛发生长中的效果越好）。在市场上，日本药妆品牌三蛋丸的“三蛋丸可比落维B5赋活洗发水”，即采用了该专利中公开的技术。

华中科技大学的授权专利CN109528725B[6]中公开了一种含二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的纳米组合物，将新型的毛发生长促进剂二氨基嘧啶氧化物、吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物与其他活性剂通过剪切乳化、高压均质等处理共同包载于同一纳米组合物中。该纳米组合物针对雄激素源性脱发的五个不同靶点即抑制5α-还原酶活性、拮抗雄激素受体表达、消炎抑菌、改善头皮微循环、毛囊的抗氧化作用，起到复合的增效作用。该纳米组合物中的防脱活性物能在毛囊中深入渗透，直达靶点，在毛囊中长时间滞留，并能缓释控释，显著提高其生物利用度，增强防脱洗护功效。该专利技术也已经在Menxlab时光里“可比落慕斯洗发水”产品中得到应用。

王志鹏等[7]主要研究了采用高压均质技术制备载有二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的共输送纳米脂质体。纳米脂质体二氨基嘧啶氧化物的载药量和包封率分别为22.1%和93.8%，吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的载药量和包封率分别为11.0%和94.6%。通过纳米脂质体包载后，二氨基嘧啶氧化物和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物呈现明显的缓释行为，透皮性能得到明显提升，有更好的皮肤滞留能力，能显著加快模型小鼠毛囊和毛发生长，具有良好的防脱应用前景。郝苗苗等[8]同样采用高压均质技术将吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、腺苷、活性肽等制备成复合纳米脂质体，检测结果表明，与游离活性物相比，复合纳米脂质体能够减轻过氧化氢对毛乳头细胞的氧化损伤，显著减少活性氧的产生，抑制细胞凋亡。以上专利技术通过制备纳米脂质体，提高了吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的水相容性、靶向性和缓控释性能，使得该类产品在防脱发产品中具有更好的应用前景。

3 吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物与其他组分的复配

3.1 与二氨基嘧啶氧化物复配

最常与吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物组合应用的是同为米诺地尔类似物的二氨基嘧啶氧化物。专利申请WO2007/101357A2[9]中公开了当吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物与二氨基嘧啶氧化物组合时，高效地促进了毛发生长，比仅单独使用二氨基嘧啶氧化物或米诺地尔的效果要强烈得多，开启了两者组合应用的篇章。陈艳欣等[4]通过制备小鼠雄激素脱发模型，综合评价了吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、二氨基嘧啶氧化物及其组合物的防脱作用，结果也同样表明，两者组合物防脱效果优于两种物质单独存在的情况，低剂量0.02（w/%）吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物＋0.02（w/%）二氨基嘧啶氧化物的组合对改善毛囊生长状况已有明显作用。

洋妆源（上海）网络科技有限公司的专利申请CN112545913A[10]，以纳米级二氨基嘧啶氧化物和纳米级吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物作为纳米防脱活性成分，同时添加了温和清洁成分、控油成分。在对洗发水和头皮进行揉搓清洁的过程中，温和清洁成分可以温和且有效地移除头皮和毛囊深处的油脂。紧接着，头皮和毛囊被清洁干净之后，纳米级防脱活性成分便可以吸附并渗透入头皮和毛囊深处，从而最大限度地发挥防脱的功效。同时，由于配方添加了控油成分，可以有效地抑制头皮油脂分泌，降低脱发可能性的同时不至于在下次使用防脱洗发水之前毛孔堵塞。

3.2 与植物提取物复配

除了化学成分，目前的防脱洗护产品中也常常添加植物提取物。植物提取物因其来源天然而普遍受到消费者的青睐，而经试验验证，配方中的植物提取物也能够促使吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物进一步发挥效果。

广州韩金靓化妆品有限公司的专利申请CN110917062A[11]公开了一种促进毛发生长的纳米复合物，由可比落和黄芩苷按质量比5∶2形成，二者具有协同促进的作用，能够显著地促进毛发生长，更全面地防治脱发。其中，黄芩苷为雄性激素受体拮抗剂，可促进毛发生长期的诱导和增加毛囊真皮乳头细胞活性，刺激毛囊真皮乳头细胞分泌血管内皮生长因子促进毛囊的生长，能激活经典Wnt/β-catenin信号通路增加成纤维细胞和成骨细胞的增殖分化能力。在制备得到纳米复合物的基础上依次加入新型的毛发生长促进剂与雄性激素受体拮抗试剂形成的促进毛发生长的复合物，利用纳米乳液体系中纳米颗粒的小尺寸效应，能够携带有效成分，迅速渗透到头皮深层及毛囊，激活毛囊，促进新陈代谢，充分发挥药物和纳米乳液的协同作用，达到增发、育发功效，从根本上改善脱发症状，促进毛发健康生长。

上海中医药大学的两篇专利申请CN113041246A[12]、CN112915176A[13]，分别将吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物和姜黄素或草豆蔻提取物复配使用。姜黄素是从姜科植物姜黄中提取的一种多酚类成分，也存在于其他姜科植物中。姜黄素的主要药理作用有抗氧化、抗炎、抗凝、降脂、抗动脉粥样硬化、抗衰老消除自由基及抑制肿瘤生长等作用。草豆蔻为姜科山姜属植物草豆蔻的干燥近成熟种子，具有燥湿行气、温中止呕的功效。将吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物和两种植物提取物按重量比1∶9～9∶1进行复配，经验证，上述组合物能够促进睾酮诱导的雄激素性脱发小鼠模型的毛发生长且比单用可比落或单用姜黄素/草豆蔻提取物效果更好，可用于防治雄激素性脱发。

3.3 与生物活性剂复配

研究表明，某些氨基酸或小分子肽类的生物活性剂也具有防脱护发的功效。因此，这些生物活性剂也具有与吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物进行复配的开发潜质，使得产品具有更好的防脱效果。

武汉百思凯瑞生物科技有限公司的专利申请CN112516006A[14]公开了一种具有防脱生发、固发、黑发功能的纳米组合物及其制备方法和应用，所述纳米组合物包括二氨基嘧啶氧化物、吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、生发肽、固发肽、黑发肽、细胞渗透剂、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、磷脂、胆固醇、多元醇和水。其中，生发肽、固发肽、黑发肽均为小分子肽类的生物活性剂。所述纳米组合物不仅透皮性能好，增加制剂在头皮的吸附能力，深入渗透至毛囊，而且能在毛囊中长时间滞留，可较长时间维持在有效浓度，提高生物利用度，减少活性成分的使用量，使得低含量防脱活性物也能发挥优异的防脱效果。

洋妆源（天津）网络科技有限公司的专利申请CN114983851A[15]公开了一种防脱育发组合物及其洗发护发制剂，通过防脱育发组合物中的吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、腺苷、寡肽、卵磷脂等活性成分的相互作用，有效抑制过氧化氢、睾酮等成分对HDPC细胞、HaCaT细胞的损伤，加快真皮乳头细胞内成纤维细胞生长因子的生长和增殖分化，从而减少脱发，增加发量。

陕西中鸿科瑞再生医学研究院有限公司的专利申请CN111643436A[16]公开了一种生发剂，将吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物、三肽-1铜和海绵骨针联合使用，其中吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物具有生发功效；铜肽（三肽-1铜）能够增加毛囊部位酶活性，为毛囊提供铜离子，促进毛发生长因子（VEGF）表达；海绵骨针可以到达毛囊部位，造成的新创面可以促进成纤维细胞生长因子的分泌，刺激血管形成，改善头皮中毛囊部位的血液循环刺激信号通路（Wnt10b及β-catenin蛋白）表达、抑制JAKSTAT信号通路等调控毛囊功能的恢复。三者联用，能够起到很好的生发效果。

4 小结与展望

脱发的防治及毛发再生是当前临床和基础研究共同面对的世纪难题之一。在过去的几十年中，脱发的分子机制研究取得了重大进展，但其发病机制尚不完全清楚，在现有的治疗方法中寻找合适的治疗方法依然具有很大挑战性。随着医疗科技的不断进步，除了熟知的生姜、侧柏叶、何首乌等中草药提取物可以防治脱发，还有很多科学又专业的化学防脱成分可以有效缓解脱发难题。本文针对新型化学防脱成分—吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物在防脱、护发产品中的研究、应用情况进行了简单的综述。相对于性质温和但见效相对较慢的中草药提取物而言，吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物具有作用机制明确、靶向性强、见效迅速等优点。在当前的研究中，改善吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物的水溶性、靶向性以及探索与其他植物提取物、生物制剂的新型组合配方仍是主要的研究方向。随着现代制剂手段的不断进步以及组合配方效果的深入研究，相信吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物在防脱洗护产品领域中具有更广阔的市场应用前景。