吉列替尼治疗FLT3突变的复发或难治性急性髓系白血病的应用研究*

饶洋

（南阳医学高等专科学校第一附属医院 血液内科，河南 南阳 473000）

急性髓细胞白血病（AML）为一种以髓细胞异常增生、分化为主要发病特征的恶性、克隆性血液疾病，因机体造血功能低下，此类患者循环系统中可蓄积大量未成熟的造血前体细胞，并出现不同程度的感染、贫血或出血症状［1］。Fms 样酪氨酸激酶3（FLT3）为一种可调节白血病母细胞存活或分化的跨膜酪氨酸激酶，相关数据显示，临床约有30% 的AML 患者可存在FLT3 基因突变，其中主要包括FLT3 酪氨酸激酶结构域（TKD）及FLT3 跨膜区内部串联重复（ITD）突变两种类型，前者可影响7%左右AML 患者，后者可影响30%左右AML 患者［2-3］。目前临床尚未明确FLT3 基因突变的具体原因，但考虑与AML 患者化疗期间产生的耐药反应相关［4］。与普通AML患者相比，FLT3 基因突变的AML 患者对传统化疗方案的敏感性较差，经标准一线化疗治疗后，此类患者3 年内生存率仍不足20%［5］。吉列替尼为美国食品药物管理局批准用于治疗FLT3 基因突变，以及复发、难治性AML 的第二代FLT3 抑制剂，作为一种格列吡嗪的衍生物，此药可对TKD及ITD 激活突变的FLT3 产生选择性的抑制效果［6］。本研究旨在观察吉列替尼治疗FLT3 突变型复发或难治性AML 的效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本文为前瞻性研究，病例纳入南阳医学高等专科学校第一附属医院2020 年6 月至2022 年4月收治的85 例FLT3 突变型AML 患者，经数字表法将其分为常规组（42 例）和试验组（43 例）。常规组中男22 例，女20 例，年龄20～60 岁，平均（40.23±5.16）岁，诊断类型［7］：25 例为复发型，17 例为难治型，FLT3 基因突变类型［8］：12例为FLT3-TKD 突变，30 例为FLT3-ITD 突变，入院时卡氏评分（KPS）［9］基线值70～80 分，平均（75.25±5.36）分；试验组中男22 例，女21 例，年龄22～58 岁，平均（41.16±5.23）岁，诊断类型：23 例为复发型，20 例为难治型，FLT3 基因突变类型：13 例为FLT3-TKD 突变，30 例为FLT3-ITD 突变，入院时KPS 评分基线值72～78分，平均（75.33±5.22）分，两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本次研究已获得医院伦理委员会批准（2212Q）。

纳入标准：①入组患者均符合AML 诊断要点，经评估确认为复发、难治性AML；②符合靶向治疗指征；③入院时KPS 评分基线值均≥70 分，预计生存周期≥1 年；④均知情、同意参与此次研究。

排除标准：①其他类型恶性肿瘤者；②有感染性疾病或免疫缺陷性疾病者；③有其他血液学疾病或凝血机制障碍者；④精神状态不佳或存在认知障碍者。

1.2 方法

常规组入院后均采用VAA 方案继续化疗，用药包括维奈克拉、阿扎胞苷、阿糖胞苷，首日取100 mg 维奈克拉（AbbVie Ireland NL B.V.，HJ20200054，50 mg）口服，1 次/天，第2 天用药剂量增加至200 mg/次，1 次/天，第3～7 天按400 mg/次，1 次/天服药；第1～7 天按100 mg 次，1 次/天剂量口服阿扎胞苷（正大天晴药业集团，H20193278，100 mg）；第1～14 天按50 mg/次，1 次/天剂量经皮下注射阿糖胞苷（浙江海正药业，H20054695，100 mg/mL），14 d 为一个疗程，连续治疗3 个周期后评估疗效。试验组采用予以吉列替尼（Astellas Pharma Inc.，HJ20210009，40 mg）辅助治疗，按120 mg/次，1 次/天剂量口服本品，7 d为1 个周期，其余化疗方案同常规组，连续治疗3个周期后评估疗效。

每次治疗结束后即转入普通病房，需每日应用紫外线照射病房至少30 min 进行消毒，后予以患者服用托烷司琼（湖北舒邦药业有限公司，H20060696，50 mg）止吐，予以浓度为1% 的聚维酮碘溶液（成都永安制药有限公司，H51020113，200 mL）漱口，予以高额锰酸溶液坐浴预防肛周感染，同时予以服用阿莫西林（华北制药股份有限公司，H13020729，0.125 g）等广谱抗生素进行常规抗感染治疗，密切关注患者血象，若血红蛋白（Hb）水平不足60 g/L、血小板计数低于20×109/L 需及时予以血小板输注治疗。所有患者治疗3 个周期后，开展为期1 年随访。

1.3 观察指标

①比较两组治疗前后的β2 微球蛋白（β2-MG）变化情况。评估方法：以2 mL 外周静脉血为检测样本，按3 000 r/min、半径0.5 cm 离心5 min 后，经酶联免疫吸附试验检测，检测设备为Thermo Varioskan LUX 多功能酶标仪（上海赛默飞世尔，沪械注准20182400073），分别于治疗前、1 个周期、2 个周期、3 个周期后等不同时间点检测，治疗后β2-MG 水平越低越好。②比较两组治疗后的总有效率。评估方法：参考《血液病诊断及疗效标准》［10］相关内容。若治疗后PLT≥100×109/L 且可停止输血时即可判定为完全缓解（CR），若未达到CR 标准但经血象检查可见原始幼稚髓细胞占比在5%～20% 以内时判定为部分缓解（PR），若治疗后未达到CR 或PR 标准时及判定为治疗失败（NR），取CR、PR 百分比之和为总有效率。③比较两组治疗后的生存情况。评估方法：评估指标包括中位无进展生存期（PFS）、中位总生存期（OS），自随机分化开始，任何原因导致患者病情进展记录为PFS，任何原因导致患者死亡记录为OS［11］。④随访期间，比较两组病情复发率及死亡率，及血细胞减少（血小板、中性粒细胞、白细胞）、消化道反应（腹胀腹泻、恶心呕吐）、脏器功能异常（心、肝、肾等）等毒副反应发生情况，并根据NCI-CTCAE［12］比较两组患者的毒副反应分级情况。

1.4 统计学方法

数据均采用软件SPSS22.0 处理，计数资料以百分率（%）表示，用χ2检验，等级资料用比率Z值检验，计量资料以均数±标准差（）表示，用t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的β2-MG 水平比较

两组治疗前β2-MG 水平，差异无统计学意义（P＞0.05）；在不同治疗方案下，试验组治疗1 个周期后、2 个周期后、3 个周期后的β2-MG 水平均低于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后的β2-MG 水平比较（,mg/L）

表1 两组患者治疗前后的β2-MG 水平比较（,mg/L）

注：†与治疗前比较，P＜0.05。

2.2 两组患者治疗总有效率比较

试验组治疗后的总有效率88.37%（38/43）高于常规组69.05%（29/42），差异有统计学意义（Z=2.180,P=0.029），见表2。

2.3 两组患者生存情况比较

随访期间，试验组的中位PFS、中位OS 均高于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者生存情况比较（,个月）

表3 两组患者生存情况比较（,个月）

2.4 两组患者预后情况比较

随访期间，试验组的病情复发率及死亡率均低于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者预后情况比较 ［n(%)］

2.5 两组患者毒副反应发生情况比较

随访期间，试验组的毒副反应发生率46.51%（20/43）略高于常规组42.86%（18/42），差异无统计学意义（χ2=0.270,P=0.604），见表5。

表5 两组患者毒副反应发生情况比较 ［n(%)］

3 讨论

FLT3 基因突变为AML 患者的常见基因突变类型，由于对传统化疗方案的敏感性较差，此类患者极易进展为复发、难治性AML。目前临床针对复发、难治性AML 多采取含阿扎胞苷、阿糖胞苷在内的去甲基化治疗，但上述疗法的不良反应大，部分患者可因发生严重骨髓抑制而死亡［13］。FLT3 抑制剂为治疗FLT3 突变型AML 的主要靶向药，目前已被批准用于临床的FLT3 抑制剂主要包括索拉非尼、吉列替尼等，前者为第一代FLT3 抑制剂，能通过作用于酪氨酸激酶受体（TKI）而抑制FLT3 等多种激酶活性，但作为一种多靶点TKI，索拉非尼治疗FLT3 阳性AML 患者的效果并不理想［14-15］。吉列替尼为第二代FLT3 抑制剂，与索拉非尼相比，此药对TKD、ITD 激活突变型FLT3 具有选择性抑制作用，脱靶效应小，能有效抑制突变相关的癌细胞增殖、存活［16］。

β2-MG 为一种非主要组织相容性复合物编码的轻链部分，主要有淋巴细胞产生，在多种恶性血液系统疾病中均可呈高水平表达。研究指出，AML 患者的白血病细胞抗原致敏淋巴细胞数增加会促使β2-MG 合成速度加快、合成数量增加，其表达水平与AML 的病情进展及预后均有密切关联［17］。本研究结果显示，试验组治疗后的治疗1个周期后、2 个周期后、3 个周期后的β2-MG 水平均低于常规组。FLT3 为一种被造血干细胞、前体细胞的跨膜配体激活的受体酪氨酸激酶，FLT3 活化可促使细胞增殖、分化，当TKD、ITD基因突变则可导致FLT3 过度活化及造血干细胞恶性增生［18］。相关细胞试验表明，吉列替尼对野生型FLT3 及ITD 突变FLT3 的半数抑制浓度在0.7～5 nmol/L 不等，但通过酶谱试验得知，此药对AXL 受体酪氨酸激酶也有一定抑制效果，而AXL可调节FLT3 活性，即吉列替尼能通过直接、间接抑制FLT3 激活而增加AML 患者的临床获益［19］。故本研究中，试验组治疗后的总有效率较常规组更高。目前尚未见其他学者开展吉列替尼治疗复发、难治性FLT3 突变AML 的临床对照试验，但李可昕等［20］通过应用吉列替尼治疗1 例FLT3-ITD突变的难治性AML 后结果显示，此病例治疗21 d后首次达到CR，提示吉列替尼联合VVA 治疗效果显著，随患者治疗期间发生了骨髓抑制，但未并发其他症状，其肝、肾、凝血功能均未见明显异常。本研究中，试验组治疗后的中位PFS、中位OS 均高于常规组，提示吉列替尼对延长FLT3 突变的复发、难治性AML 生存周期也有积极影响。虽然吉列替尼也有一定毒副作用，但两组随访期间的毒副反应发生率差异无统计学意义，提示吉列替尼在增强AML 患者治疗效果同时，未明显增加用药风险。

综上所述，吉列替尼能下调FLT3 突变复发、难治性AML 患者的β2-MG，对提升治疗效果、延长生存周期均有积极意义，联合应用此药未明显增加药物毒副反应，安全性较高，具有一定推广价值。但本研究所选研究例数较少，且研究重在观察患者的近期疗效及远期预后，尚未对吉列替尼的药理作用进行深入探讨，未来临床可依据本研究成果，通过开展动物实验或细胞试验进一步探讨吉列替尼的作用机制。