急性有机磷农药中毒继发肺损伤相关因素-基于随机森林和决策树模型

龚升玄，吴金海，赵菊馨，吴冰，刘斐，芦铮，李志梦

（南阳市第一人民医院 急诊科，河南 南阳 473000）

调查显示，我国有机磷农药中毒（AOPP）发病例数约占中毒病例总数20%～50%，病死率3%～40%［1-2］。目前AOPP 的治疗以洗胃、胆碱酯酶复能剂、阿托品、血液灌流为主，但仍有部分患者出现肺损伤表现，随着时间推移，诱发呼吸衰竭，加剧病情进展，增加治疗难度［3］。目前临床关于AOPP 继发肺损伤发病机制未明，尚无特效治疗方案，尽快明确其诱发因素对采取针对性治疗措施，延缓疾病进程具有显著现实意义。数据挖掘技术属新兴统计分析方法，涉及随机森林模型、决策树模型，可从复杂医疗数据中提取有价值信息，在疾病诊疗、风险评估方面凸显独特优势［4-5］，但尚未见其在AOPP 继发肺损伤中应用研究。本研究拟通过随机森林和决策树模型分析AOPP 继发肺损伤影响因素，旨在及时、高效识别肺损伤，为本病早期干预提供辅助决策，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究征得南阳市第一人民医院伦理委员会批准。选取2021 年3 月至2023 年3 月南阳市第一人民医院收治的102 例AOPP 患者作为研究对象。其中男40 例，女62 例；年龄18～65 岁，平均（33.08±3.42）岁；服毒量10～45 mg/kg，平均（36.07±3.42）mg/kg；有机磷种类：39 例敌敌畏，42 例氧乐果，21 例其他；中毒途径：68 例口服，34 例经皮肤。

纳入标准：符合AOPP 诊断标准［6］：明确有机磷农药服用史，血清胆碱酯酶（ChE）活性下降，伴胆碱能神经兴奋症状和体征；患者家属知晓并签署同意书。排除标准：其他病因所致中毒；意识障碍；重要脏器器质性病变；凝血异常；病例资料缺失。

1.2 方法

1.2.1 一般资料 采用自拟一般调查问卷收集性别、年龄、发病至就诊时间、阿托品使用总量、服毒量、吸烟史、糖尿病史、阿托品化时间、高血压史、冠心病史、有机磷种类、中毒途径等。

1.2.2 实验室指标 入院时，采集肘静脉血2 mL，以2 500 r/min 速度离心15 min，取上清液，以比色法测定ChE，双抗体夹心酶联免疫吸附法测定转移生长因子β1（TGF-β1）、白细胞介素-18（IL-18）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）；采集动脉血2 mL，以全自动血气分析仪测定动脉血氧分压（PaO2）、二氧化碳分压（PaCO2）。

1.2.3 急性生理与慢性健康评分（APACHEⅡ）涵盖慢性健康状况、急性生理参数、年龄3 个维度，理论分值71 分，当总分＞15 分提示重症［7］。

1.2.4 肺损伤诊断标准 ①急性起病；②胸片可见双肺斑块阴影；③氧合指数不足300 mmHg；④急性发作性呼吸衰竭；⑤肺动脉嵌顿压不足18 mmHg［8］。

1.2.5 质量控制 数据收集前，统一培训团队成员，统一指导患者填写问卷，填写结束后双人录入数据，发现疑问数据，查阅病历更正。

1.3 统计学方法

应用SPSS 22.0 统计学软件处理数据，计量资料均数±标准差（）表示，比较用t检验；计数资料以百分率（%）表示，比较用χ2检验，以Random Forest 构建随机森林模型，以rpart 程序包构建决策树模型，以受试者工作特征（ROC）曲线及曲线下面积（AUC）分析预测效能。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 AOPP 患者肺损伤发生风险

102 例AOPP 患者发病至入院12 h 内共有72例肺损伤患者，发生率为70.59%，纳入肺损伤组，剩余30 例患者纳入非肺损伤组。

2.2 两组一般资料、实验室指标比较

两组服毒量、有机磷种类、阿托品使用总量、阿托品化时间及入院时APACHEⅡ评分、ChE、TGF-β1、IL-18、IL-6、TNF-α 比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组一般资料、实验室指标比较

2.3 决策树模型

以AOPP 患者是否继发肺损伤为二分类变量结果（是=1，否=0），以表1 中具有统计学意义指标（赋值见表2）为自变量构建决策树模型，为平衡决策树模型和随机森林模型表达清晰度，将复杂度参数设定为0.01，并将分支限制在5 个级别，其中1 代表继发肺损伤，0 代表非继发肺损伤，当每节点判断条件为是时即向左转，判断条件为否时即向右转。决策树模型显示，服毒量≥40 mg/kg+APACHEⅡ评分≥15 分的AOPP 患者肺损伤发生率高；服毒量≥40 mg/kg+ChE＜450 U/L+TGF-β1≥10 pg/mL+阿托品化时间≥90 h 的AOPP 患者肺损伤发生率高。见图1。

图1 AOPP 患者继发肺损伤影响因素决策树分析

表2 赋值情况

2.4 随机森林模型

随机森林由一组决策树组成，本研究选用500决策树分析，基于Gini 不纯度法评价模型中各变量重要性，结果发现服毒量对AOPP 患者继发肺损伤影响程度最高，其次是入院时ChE、入院时TGF-β1、阿托品化时间。见图2。

图2 AOPP 患者继发肺损伤影响因素重要性排序

2.5 两种模型预测AOPP 继发肺损伤价值

前瞻性选取68 例AOPP 患者作为验证组，其中男28 例，女40 例，年龄18～65（33.11±3.46）岁，实际发生肺损伤46 例，发生率为67.65%（46/68）。随机森林模型预测AOPP 继发肺损伤准确度、特异度高于决策树模型（P＜0.05）。见表3、图3。

图3 ROC 曲线

表3 两种模型预测AOPP 继发肺损伤价值

3 讨论

AOPP 发病后，可刺激机体急性炎症反应，诱发全身炎症反应综合征，间接导致肺损伤［9］。研究表明，AOPP 特征性改变是肺损伤，表现为肺泡上皮细胞受损、肺泡和肺间质纤维化，预后极差［10-11］。统计分析发现，AOPP 患者肺损伤发生率为70.59%，可见AOPP 继发肺损伤现状不容乐观，明确其影响因素对临床防治肺损伤尤为重要。

3.1 AOPP 继发肺损伤相关因素分析

决策树模型和随机森林模型均显示服毒量是AOPP 继发肺损伤最为显著影响因素，其次是入院时ChE，说明有机磷农药服用量越大，ChE 抑制效应越明显，肺损伤发生率越高。有机磷农药进入机体后可结合ChE，形成化学性质稳定的磷酰化ChE，大量蓄积乙酰胆碱，兴奋胆碱能神经，产生一系列胆碱能危象症状，直接损害肺毛细血管及间质，降低肺顺应性，加以其M 样作用可增加肺静脉、淋巴管痉挛程度，加剧肺水肿，诱发肺损伤［12-14］。同时TGF-β1 是AOPP 继发肺损伤独立预测因子，检测入院时TGF-β1 含量有助于了解肺损伤发生风险，及时采取防治措施。资料显示，肺是AOPP 主要靶器官，肺纤维化是导致AOPP死亡关键因素［15］。高TGF-β1 可介导肺动脉外膜增生，促进肺动脉外膜纤维硬化、增厚，抑制肺血管扩张，降低肺顺应性，还可抑制趋化因子、蛋白酶合成，增加蛋白酶抑制物含量，诱发肺纤维化，增加肺损伤发生风险［16］。阿托品化时间是AOPP 继发肺损伤又一危险因素，阿托品可抑制节后胆碱能神经支配效应器中的胆碱受体，缓解肺损伤，改善肺通气功能，但其清除有机磷效果有限，导致阿托品化时间延长［17］。阿托品化时间延长说明患者病情较严重，肺损伤风险相应增加，临床实际中应根据患者实际情况使用阿托品，尽快达到阿托品化，减轻肺损伤，缓解临床症状。另外决策树模型显示，APACHEⅡ评分超过15 分的AOPP 患者肺损伤发生率高，说明APACHEⅡ评分越高，患者病情越严重，肺损伤发生风险越高。

单因素分析还显示，两组有机磷种类所占比例存在差异，以肺损伤组敌敌畏所占比例较高，敌敌畏属高毒类有机磷农药，胆碱酯酶抑制作用强，肺损伤发生率高。进一步研究发现，有机磷种类并非是AOPP 继发肺损伤影响因素，这可能与样本量小有关，统计数据无法准确反映其毒性。证据显示，AOPP 发病后多伴随促炎和抗炎因子失衡现象［18］。TNF-α 属促炎因子，其值升高提示全身炎症反应综合征及多器官功能障碍［19］。TNF-α高表达可刺激IL-18、IL-6 等细胞因子生成，而IL-18、IL-6 可反馈性增强TNF-α 效应，协同增强炎症反应，诱发心、肝、肺等器官功能障碍［20-21］。单因素分析显示，肺损伤组血清TNF-α、IL-18、IL-6 表达均高于非肺损伤组，但均未进入决策树模型、随机森林模型，具体原因有待进一步研究。

3.2 本研究创新性与局限性

Logistic 回归方程具有适用范围广、应用灵活等优点，但在交互作用方面效果欠佳［22-23］。与以往研究不同的是，本研究初步尝试应用决策树模型和随机森林模型预测AOPP 继发肺损伤价值，两种模型均属于非参数方法，对输入数据和高危属性、分类标识具有更好弹性，加之其不受属性变量间共线性影响，预测效能较Logistic 回归方程模型更具说服力［24-25］。ROC 曲线显示，随机森林模型预测准确度、敏感度均优于决策树模型。决策树模型虽能将复杂决策过程转化为一系列简单决定，但其易受模型参数、训练集和测试集比例、不合理数据处理等因素影响，一定程度上影响其预测效能。随机森林模型可通过随机特征选择平衡样本误差，还可有效处理缺失数据和噪声，预测效能相对较高，为临床制定个性化治疗方案、合理分配医疗资源提供参考信息［26］。本研究仅明确有无肺损伤的预测分析，属于二分类数据集，并未细化肺损伤程度，日后将用更大、更全面样本集对文中模型进行验证、改进，建立更为完善分类模型。

综上所述，基于随机森林模型的预测模型建立可准确预测AOPP 继发肺损伤，其预测能力优于决策树模型，可协助医务人员进行临床决策，降低肺损伤发生风险。