基于心-脾-肠轴探讨肠道菌群与冠心病的相关性*

陶文娜，施立娜，佟旭，张泽

1 辽宁中医药大学 辽宁沈阳 110847

2 辽宁中医药大学附属医院 辽宁沈阳 110032

冠心病（Coronary Heart Disease，CHD）是一种危及生命的心血管疾病，严重影响患者的生活质量，主要病理基础是冠状动脉粥样硬化（ Atherosclerosis，AS），炎性反应、脂质浸润促使AS斑块的形成，导致冠状动脉狭窄甚至闭塞进而引起心脏组织缺血、缺氧，甚至坏死。现代医学通过积极控制诸如吸烟、高血糖、高血压、脂代谢紊乱等CHD的危险因素降低其发病率。肠道菌群是组成肠道微生态系统的重要部分之一，目前众多研究表明AS的发生发展与肠道菌群的组成结构、功能状态密不可分。基于中医学理论认识和现代医学肠道菌群研究进展，并结合现代人们生产生活方式与CHD的发病特点，笔者认为心-脾-肠与CHD的发生发展有着十分紧密的联系，文章就心-脾-肠轴以及肠道菌群与CHD的相关性作出综述。

心-脾-肠轴的中医学内涵

整体观念是中医学的精髓，传统医学认为人体是个有机统一的整体，生理病理在五行的轨道上都遵循着这一内涵，气血、阴阳、脏腑相互影响。基于整体观念这一核心思想，心、脾、小肠在藏象、五行、经络等生理病理状态都有着直接或间接的联系。

1 脏腑相关

国医大师邓铁涛教授基于《内经》中“五脏相通，移皆有次”提出了五脏相关、心脾为主的学术观点，认为心与脾胃联系密切，心脏为本，他脏为标。《素问》云：“心生血，血生脾”。五行属性上心为火，脾为土，火生土，心火生脾土，心脾二者为母子关系，火性炎上，在上者宜降之，故心火下能温脾土。

心与小肠互为表里，心之气通于小肠，小肠之气亦通于心。心主血脉，小肠化物功能得益于心阳之温煦，心血之濡养；小肠主泌别清浊，将精华部分经脾气向上转输于心以供养心脉，将重浊之糟粕水液下输大肠与膀胱[1]。正如《医经精义便读》所载：“……食物在小肠皆化为液……遂上奉心而生血，所以小肠为心之腑，乃心所取材处”。

在古代解剖学中“脾与胃以膜相连”，而“胃之下有小肠，小肠下有大肠”。《灵枢·本输》有“大肠、小肠皆属于胃。”赵双壁在《银海精微补》中阐述道：“考《内经》、东垣、肯堂、叔和诸论，乃知……脾与小肠通，脾病宜泻小肠，小肠病宜润脾土”。《医学入门》也提到“脾与小肠相通。”《素问·阴阳离合论篇》中六经开阖枢理论所述“太阳为开，阳明为阖，少阳为枢；太阴为开，厥阴为阖，少阴为枢”，脾属太阴，小肠属太阳，太阴太阳为开端，又根据经脉循行，三阴通三阳，表明脾与小肠相通，化生的精微物质上输至脾，“小肠受盛五谷，使化精汁，以上奉于心而化血”。

心与小肠互为表里，脾与胃相表里，大肠、小肠属于胃，故心、脾、肠三者相通。“心-脾-肠”轴传承并创新发展中医学整体性思维，将上焦之心、中焦脾胃和下焦之肠腑联系在一起，通利三焦，融会气血。心、脾、肠以血为载体，以脉道为通路，互通互用。《素问·灵兰秘典论篇》）曰：“承奉胃司，受盛糟粕，受已复化，传入大肠，故云受盛之官，化物出焉。”张景岳在《类经·藏象类》中进一步阐释道：“小肠居胃之下，受盛胃中水谷而分清浊……脾气化而上升，小肠化而下降，故曰化出焉。”饮食从口、食道再入胃运化，脾为中轴过滤精微物质，其清者向上输布心肺，奉心化生血液，濡养肢体百骸；其浊者向下输布小肠，小肠泌别清浊，其清轻者上达心脾，其重浊者排出体外，即所谓“清阳出上窍，浊阴出下窍”。《素问·玉机真脏论篇》中言：“五脏受气于其所生……心受气于脾，传之于肺，气舍于肝，至肾而死。”脾胃健得以正常运化输布水谷精微，则心气血充盛，病去正安。由此可见，心血得益于脾之“散精”与小肠之“泌清”方源源不绝，而脾与小肠功用的得力发挥离不开心“主血脉”的生理功能，三者合而为力使得血脉充盈[2]。

2 经络相连

《灵枢·经脉》云：“小肠手太阳之脉……入缺盆，络心，循咽，下膈，抵胃，属小肠”。“心手少阴之脉，起于心中，出属心系，下膈络小肠。”心和小肠通过经络循行形成表里络属关系。“抵胃”又说明胃与小肠相关联，脾胃互为表里，故脾与小肠相通。脾经与心经为母子经关系，其二者通过五行生克制化，互相影响。《素问》中指出“胃之大络，名曰虚里，贯鬲络肺，出于左乳下，其动应衣，脉宗气也”。脾络胃注心，肠抵胃络心，经脉相连，经络的连属是脾胃与心息息相关的基础。心、脾、小肠之间除了在十二正经上有关联，还有无数的孙络浮络起到桥梁和纽带作用来沟通彼此。

从经脉流注来说，足太阴脾经、手少阴心经、手太阳小肠经分别当令于巳时、午时、未时。巳时（9～11点）脾经经气最为旺盛，自隐白穴至大包穴，从心中交接，流注到心经；午时（11～13点）心经经气最为旺盛，自极泉穴至少冲穴，从手小指端交接，流注到小肠经；未时（13～15点）小肠经经气最为旺盛[3]；气血由脾经流注于心经，再传于小肠经，太阴经、太阳经少气多血，少阴经少血多气，心、脾、肠在气血上互补互用，维持整体气血阴阳平衡。

3 病理相及

心与小肠病理上相互影响，心经实火，可移热于小肠，而见尿赤、尿痛等小肠实热之象，反之，小肠有热，可循经上炎可致口舌生疮，亦可影响心主神明的功能，如 《王氏医存·卷八》曰： “脏中，小肠热皆上行，故不能眠也”。《医法圆通·卷之二》曰：“心与小肠为表里，心热甚而小肠受之，热伏小肠……流行失职，而小便遂不利也”。《伤寒杂病论·心脏方心虚实第二》中记载“左手寸口人迎以前脉阴阳俱虚者，手少阴与巨阳经俱虚也。病苦洞泄，若寒少气，四肢厥，肠澼，名曰心小肠俱虚。”脾胃运化之能失司，升降之功失常，可祸及肠腑。小肠清浊不分，其清者从大肠走而成泄泻；小肠泌浊功能紊乱，大肠糟粕输送失常，肠中物质久留不化，酿生痰湿，可循经阻塞心脉。可见，心、脾、肠病理上相互影响。

心-脾-肠轴与CHD的关系

心、脾、肠互为病，实为胸痹心痛的一种内在发病机制。正所谓“牵一发而动全身”，心-脾-肠轴乃一有机整体，若是有一系统出现异常，常会累及其他两个系统。小肠主泌别清浊，若该功能失职，水谷精微吸收减少，无以濡养心脉，且小肠主津，若津液过盛则易生痰饮水湿从而痹阻心脉，不通则痛；若津液过少则心脉失养，不荣则痛[4]。脾在志为思，忧思伤脾，致脾胃损伤，脾无以运化水湿，“湿胜则阳微”，湿性黏滞，易阻滞气机，阻遏心阳，变生诸症，可出现胸痛[5]。陈永等从深理解“思则气结”，认为过虑、精神内耗所致的气结会引发脂质代谢紊乱、血小板活化，这些都是心脑血管疾病的关键因素[6]。CHD是临床上常见的老年群体多发病，其主要发病基础是AS，现代医学针对AS 发病危险因素首先研究的就是血脂的异常，而血脂归属于中医学名词“膏脂”“浊”。明清医家认为清阳之位胸中为浊所扰，影响升降功能则发为胸痹。“盖脾主湿，湿动则为痰”（《景岳全书·杂症谟》），若脾失健运，脾胃升降失常，水湿潴留，久凝为痰[7]；在病理状态下，饮食物不能被小肠吸收且小肠的分清别浊功能失调，导致水谷精微不能被脾吸收转输送达至心，导致血液生成乏源，而心血停滞化瘀可传至小肠，导致小肠生理功能失司，“清气不升，浊阴不降”，内蕴机体，浊邪客于膜原之中、络血之间，致血液滞涩不行，长期稽留，不通则痛，进一步加重病情，正是与“心-脾-肠”功能失调相关，心不行血则生瘀，脾不运化则成痰，小肠不利则留浊，瘀痰浊蕴结脉内引发AS从而导致CHD[8]。心-脾-肠轴的病理影响导致了CHD的发生。

肠道菌群与CHD的相关性

越来越多研究表明，肠道菌群失调与肥胖、糖尿病、心脑血管疾病、胃肠道疾患和自身免疫性疾病等具有一定的相关性。动脉粥样硬化和人体肠道微生物群的状态是动态相关的，肠道菌群由多种细菌组成，在维持体内平衡中起着重要作用。现多认为动脉粥样硬化的发病机制之一是以全身炎症为基础的[9]。肠道菌群为研究CHD提供了新的切入点，有关肠道菌群的深入研究将为阐明中医药防治CHD的作用机制提供新的途径和靶点[10]。

1 肠道菌群诱发CHD

人体体表、肠道、口腔、阴道等环境都有聚集着大量的微生物，近10年来，基因测序技术的出现使得科学家们得以深入挖掘肠道菌群这一领域，肠道菌群在人体生理病理中发挥着不容小觑的作用，与心血管、脾胃、精神等多种系统疾病有着隐密的联系。

肠道菌群总重可达1.5公斤，是存在于人体中最大的微生物群，是在长期进化过程中，各类菌群相互制约平衡，维持相对稳定的极其复杂的微生态系统，在人类健康和疾病中的作用已经受到了相当大的关注。肠道微生物群以拟杆菌门为主，其次是厚壁菌门、变形菌门、放线菌门和疣微菌门[11]。大量研究表明，肠道菌群与CHD呈高度相关之态，肠道菌群能够通过产生多种代谢物影响CHD的发生。肠道微生物依赖形成与促进动脉粥样硬化和血栓形成的代谢物三甲胺n-氧化物（TMAO）与心血管疾病之间存在机制联系。血浆TMAO水平的升高可能会增加血液黏度，是心脑血管不良事件的独立危险因素。以社区人群为基础开展的 EPIC-Norfolk 显示，中年健康人群中，TMAO及其胆碱的血浆水平上升与发生心血管的风险程度密切相关，独立于传统风险因素[12]。另外，诸多研究表明：①TMAO可能会调节胆固醇和固醇代谢[13]；②TMAO可能使肾小球滤过率降低，并可能损伤葡萄糖耐受性[14]；③TMAO可能升高动脉血压[15]；④TMAO可能是通过促进肠道上皮通透性增加介导慢性炎症反应[16]；⑤TMAO还有可能是经由血管内皮细胞焦亡途径诱发CHD[17]；⑥TMAO还可能影响钙离子释放和血小板高反应性，增加血栓风险[18]。总之，上述研究都揭示了TMAO诱导动脉粥样发生可能的机制。

除了TMAO，其他代谢产物如胆汁酸、脂多糖、短链脂肪酸（SCFAs） 等均会加快动脉粥样硬化的进展。在生理方面，肠道中的一些正常菌群所产生的酶可以加速降解胆固醇，并且可通过发酵产生SCFAs来抑制肝脏合成酶的活性，调节胆固醇在血和肝脏中的重分布来降低血脂，还可通过产生结合胆汁酸的水解酶来影响肠肝循环，降低血中胆固醇。而在病理方面，高脂血症又是一大影响CHD的致病因素[19]，会影响正常菌群的生长与消亡，从而改变肠道微生态。相关研究发现CHD患者的 SCFAs 水平与非CHD患者表现有所差异，CHD组中戊酸水平明显高于对照组，然而丁酸和丙酸水平较对照组低，乙酸水平差异表现不突出。

Tao Zhang等对306例轻度冠状动脉狭窄患者进行了16S RNA基因测序分析，基于主成分分析（PCA）和随机森林算法的方法，他们确定了多种因素对肠道微生物谱的干扰（包括年龄、性别、BMI和高血压），这些因素可能对CHD的发展有显著影响，急性心肌梗死组孢子杆菌和艾森贝吉氏菌的微生物指标与临床指标肌酸激酶（CK）和血球蛋白均呈正相关，厚壁菌门毛螺菌科Dorea菌作为急性心肌梗死的对照指标，与CK呈负相关，与血红蛋白（Hb）呈正相关[20]。WangDan等人采用孟德尔随机化研究（MR）确定特定细菌分类群对CHD/心肌梗死（MI）的因果效应，并确定所涉及的中介因素，发现RuminococcusUCG010丰度增加导致CHD和MI的风险降低，在元分析中都有一致的结果[21]。有学者对中国新乡农村19名CHD患者和19名健康居民的肠道微生物进行了鸟枪宏基因组测序，发现拟杆菌门在CHD人群中的相对丰度显著低于健康人群，未分类的属和种的相对丰度显著高于健康人群。此外还发现低密度脂蛋白和腰围与集群成员有显著的正相关[22]。

在饮食、年龄、紧张、环境、疾病状态等多种因素作用下，肠道菌群构成会随之变化，表现在有益菌种与有害菌种的比例上，有害菌种比例上升则会引发疾病[23]。也就是说，CHD多种危险因素的影响会改变肠道菌群的构成，也反映出二者之间的高度联系。有研究发现CHD患者更常食用富含左旋肉碱和磷脂酰胆碱的食物如红肉、乳制品、蛋类和鱼类等，对应的在其肠道中微小疣球菌科和肠杆菌科的细菌数量显著增多，瘤胃球菌属和梭菌 XIV 也表现出类似的变化，同时 TMAO的含量显著高于健康人[24]。与生活在不同海拔地区的同样患有CHD的汉族患者和藏族患者相比，藏族患者比汉族患者GMα多样性更明显，其肠道瘤胃球菌属，霍尔德曼氏菌属和梭状芽胞杆菌属等的细菌丰度较高，其普雷沃氏菌属丰度也较汉族人高[25]。且某项研究成果显示，中成药冠心宁片的活血通脉，化瘀养心作用可能和肠道菌群有关，冠心宁片能调节菌种的相对丰度，下调肠杆菌科、变形杆菌属和埃希菌属的相对丰度，上调普雷沃氏菌科的相对丰度，并且可以上调SCFAs，下调鹅去氧胆酸、血清氧化三甲胺（TMAO）以及粪便三甲胺代谢产物，通过抑制生成炎症因子从而达到减少脂质堆积、缓解AS病变的作用[26]。

由此可见，诸多CHD危险因素可以导致肠道菌群的紊乱，而肠道菌群的紊乱又直接或间接地导致了CHD的发展，这正是现代医学对中医学“心-脾-肠”理论的有力印证，同时，也提示学者可以通过对肠道菌群的干预和治疗，降低肠道菌群及其代谢产物水平，抑制动脉粥样硬化的进程，从而治疗CHD。

2 从脾论治改善肠道菌群治疗CHD

肠道菌群虽部位在肠，功能属脾胃[27]。脾为气血生化之源并且运化水谷精微为其极为重要的一项生理功能，这与肠道菌群代谢、吸收功能不谋而合。基于心-脾-肠轴与CHD的紧密联系，脾生理功能失常会导致肠道菌群失调，肠道菌群失调是脾藏象表现之一，从脾论治以改善肠道菌群来达到防范与治疗CHD的目的。

2.1 健脾养心 脾主运化，《血证论》曰：“脾经化汁，上奉心火，心火得之，变化而赤是为血”。脾胃生成运化水谷，化而为赤，心脉得养，其与肠道菌群消化、吸收的功能相一致，李杲认为：“百病皆由脾胃衰而生也。”脾健则正气足，病邪无从犯，即所谓四季脾旺不受邪，《灵枢·本神》又云：“脾气虚则……五脏不安”，其与肠道菌群免疫防御功能有殊途同归之意。CHD的病理基础主要是AS，而其与中医学中的“痰浊”“血瘀”“水湿”等病理产物密不可分，浊邪上犯于心，痰、湿、水、瘀、饮等阴浊之物产生的关键就是脾运化失常，因此治疗以健脾运脾化浊为主，健脾补气药物已被证实可调节肠道菌群[28]，临床上常用人参、黄芪、龙眼肉、茯神、当归、丹参等药物，意在健脾，以免气血生化乏源；再加薤白、半夏、栝楼、茯苓、山药等药物散胸中阴寒、宽胸中阳气以通阳化痰；尚可增加疏肝解郁之品，心血管疾病与精神情志休戚相关，代表方剂逍遥散中柴胡、薄荷理气疏肝，当归补血和血，芍药养肝柔肝，肝脾同调，即“抑木培土”之意。

2.2 益生菌和益生元 益生菌是胃肠道中的一类对宿主有益的活性微生物，可以干扰肠道菌群的功能和组成，激活免疫系统，抑制相关炎症因子的释放，起到保护心血管的作用。有实验研究表明治疗AS家兔时选用足三里、关元、内关等调理脾胃的穴位并进行电针疗法，发现致病菌大肠杆菌减少，乳酸杆菌和双歧杆菌等益生菌增加，重新恢复肠道菌群稳态，抑制AS的发展[29]。在常规CHD药物治疗之外，联用双歧杆菌 Probio-M8，能有效降低血浆TMAO水平，增强临床疗效[30]。

2.3 饮食疗法 不良的饮食方式滋生痰浊、瘀血，痹阻心脉，发为胸痹。饮食疗法为进一步研究冠心病的预防和治疗提供了可行的途径[31]。可发酵纤维和植物多酚的高摄入能够有效调节肠道微生物，正在成为降低 CHD 风险的有效工具。

随着肠道微生态为CHD的防治带来新的思路和机遇，中医药治疗往往通过多个靶点干预起效，不少研究人员将着眼点放在中药单体及复方制剂上，某些中药鲜品含有的活性益生菌可直接参与菌群调控，以泻火、祛痰、理血为主要功效的中药单体或者复方制剂能够调整肠道微生物环境、降低 TMAO、升高SCFAs，改善相关血清学指标[32]。大健康理念的提出，与中医学“治未病”理念不谋而合，而未病先防在心血管领域显得尤为重要。作为药食同源的山楂，归属足太阴、阳明经，有健脾消食导滞之能，现代医学发现山楂能有效纠正高胆碱饮食模型的小鼠血脂紊乱，抑制肠道菌群，减少泡沫细胞形成，抑制斑块形成[33]。葛根已成为临床上用于治疗心血管疾病的常见中药，其内含的活性成分葛根素能多通路、多靶点发挥其抗AS、扩血管、调节血脂等药理作用[34]。

总结与展望

“心-脾-肠”轴理论是以脏腑与经络的生理病理为内在联系，基于中医学“整体观念”的基本特点，把心、脾、肠联系在一起，当传统医学无法做到防治CHD最优解，人们就把热点转移到在心脑循环展现作用的肠道菌群上来。“心-脾-肠”轴的理论内涵长期指导临床实践，现代医学的许多理论都源于中医古籍经典，如肠道菌群的代谢、吸收与参与免疫调节作用都离不开中医“小肠受盛化物”、“脾主运化”等生理功能，毫无疑问，在借助科学技术的现代医学飞速发展的今天，中医学理论也不失其真谛与前瞻性，但是鉴于心脑血管这种危险系数较高的疾病更应注重中西医结合治疗。实践告诉我们，当肠道微生物环境失衡时，机体的代谢功能受损从而导致疾病的发生，亦或是多种因素可导致肠道菌群构成发生变化进而诱发CHD，因此肠道菌群无论是在CHD诊断、治疗还是预防中占有一定的地位。CHD患者的肠道菌群虽然都存在着或多或少的改变，但是CHD能否引起肠道菌群的改变还需要更多的临床实验证据，相信随着代谢组学和分子生物技术的发展，这一问题能被慢慢挖掘。