总胆汁酸与谷氨酰转肽酶对新生儿高胆红素血症发病的影响及交互作用分析

陈兰兰,张修侠

(安徽理工大学第一附属医院 淮南市第一人民医院新生儿科,安徽 淮南 232007)

高胆红素血症是指血液内的胆红素浓度超过正常值而导致的一种疾病。临床症状具有不典型特性,严重者可引起新生儿胆红素脑病甚至新生儿死亡[1]。调查显示,高胆红素血症在新生儿群体的发病率为5%～10%[2]。早期治疗及预防会有效控制新生儿高胆红素血症尤其是胆红素脑病的发生,因此,对影响高胆红素血症的因素进行研究及预防具有重要的意义。肝脏的损伤往往会引起新生儿的代谢障碍,患儿的各项实验室指标中,谷丙转氨酶(alanine transaminase,ALT)、谷草转氨酶(glutamic oxaloacetic transaminase,GOT)多数正常,而总胆汁酸在肝脏中合成,是反映肝脏功能的重要生化指标,参与脂蛋白代谢,维持血脂平衡,对加强肝脏的血液内循环具有重要的作用[3]。研究表明,总胆汁酸是清除胆固醇的重要物质[4],由于胆汁酸生成、代谢和肝脏功能之间存在密切关系,新生儿高胆红素血症发病过程引起总胆汁酸水平变化。谷氨酰转肽酶是机体内参与谷氨酰循环的限速酶之一,能参与诸多机体生物学反应[4]。新生儿机体内部发生谷氨酰基团转移,促使生化反应催化异常,从而引发高胆红素血症[5]。目前尚未发现相关报道可以证实总胆汁酸与谷氨酰转肽酶对于新生儿高胆红素血症发病的影响机制,基于此,本研究探究总胆汁酸与谷氨酰转肽酶的交互作用对新生儿高胆红素血症发病的影响,以期为降低新生儿高胆红素血症发病率及尽早识别诊治新生儿高胆红素血症提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

采用队列研究的方法回顾性选取2020年3月至2022年11月于淮南市第一人民医院分娩的新生儿267例为研究对象,其中存在高胆红素血症的新生儿列为高胆红素血症组(58例),无高胆红素血症的新生儿列为正常组(209例)。纳入标准:产妇年龄≥18岁;新生儿均为足月出生,体重2 500～4 000g;入院24小时内检测实验室指标。排除标准:遗传学疾病;先天性肝肾功能不全;精神病史;临床资料缺失。所有研究对象的监护人均知情同意自愿参与研究。

1.2 研究标准

高胆红素血症诊断标准[6]:新生儿出生后24h内黄疸症状;胆红素水平超过Bhutani曲线第95百分位时或每日上升超过85μmol/L;足月儿超过2周黄疸未退,或存在黄疸退而复现定义为新生儿高胆红素血症。

总胆汁酸的正常参考值是0～15μmol/L。谷氨酰转肽酶的正常参考值范围是0～73U/L。新生儿期血压标准值为70～90mmHg(收缩压)和40～60mmHg(舒张压)。新生儿感染[7]:血清降钙素原(procalcitonin,PCT)≥0.5μg/L为阳性,反之为阴性;超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)>2mg/L为阳性,反之为阴性。新生儿窒息[8]:心跳规则,强而有力,心率≥80次/min,反映肌肉的张力值下降。

1.3 数据收集

本文数据利用我院样本收集系统收集,采用分类筛选、随机抽取的原则进行。首先在所有数据集中以“合并症”作为筛选条件,以此输入新生儿低血压、脐带异常、感染、窘迫,随机从中抽取研究的病例数。所有患儿分别于入院24h内抽取2mL静脉血置于儿童末梢采血试管(河北康卫仕医疗科技有限公司生产,规格5mL,包装100支/盒)中,及时分离血清,并在2～3h内测定实验室指标。使用国际临床化学联合会(International Federation of Clinical Chemistry,IFCC)推荐法检测ALT、GOT,采用型号为雅培CI16200仪器检测患儿胆汁酸、碱性磷酸酶、总胆红素、C反应蛋白等,所有试剂、标准品由北京世纪沃德生物科技提供。

1.4 统计学方法

交互作用分析中,相乘模型将总胆汁酸、谷氨酰转肽酶与二者乘积项同时纳入多因素Logistic回归模型进行验证,相加模型采用Delta法,使用相乘和相加交互作用分析评估新生儿入院24h总胆汁酸、谷氨酰转肽酶与新生儿高胆红素血症是否存在关联;建立完整的多变量模型,通过交叉乘积项检验交互作用,引入Andersson等[9]编制的Excel表,计算指标相对超危险度比(relative excess risk due to interaction,RERI)、交互作用指数(synergyindex,S)、归因比(attributable proportion,AP)、纯因子间归因交互效应百分率(attributable risk percent,AP%)。双侧检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组新生儿各项指标比较

高胆红素血症组新生儿感染、胎儿窘迫比例较高,谷草转氨酶、C反应蛋白、碱性磷酸酶、总胆汁酸、谷氨酰转肽酶水平较高,直接胆红素水平较低,差异均有统计学意义(χ2/t值介于5.904～120.928之间,P<0.05),见表1和表2。

表1 两组新生儿一般情况比较 [n(%)]

表2 两组新生儿实验室指标比较

2.2 Logistic回归分析影响新生儿高胆红素血症发病的因素

将单因素分析具有统计学意义的指标纳入多因素Logistic回归分析中,变量赋值见表3。以碱性磷酸酶、谷草转氨酶、直接胆红素、C反应蛋白、新生儿感染、胎儿窘迫建立新生儿高胆红素血症发病预测模型一,在预测模型一的基础上加入总胆汁酸与谷氨酰转肽酶建立新生儿高胆红素血症发病预测模型二。模型二结果显示,高水平碱性磷酸酶、谷草转氨酶、C反应蛋白、总胆汁酸与谷氨酰转肽酶,低水平直接胆红素,以及新生儿感染、胎儿窘迫均为影响新生儿高胆红素血症发病的危险因素(OR值介于1.364～1.964之间,P<0.05),见表4。对预测模型一、二进行Hosmer-Lemeshow检验,均提示拟合优度良好(χ2值分别为1.514、1.236,P>0.05),见表5。

表3 变量赋值表

表4 多因素Logistic回归分析影响新生儿高胆红素血症发病的因素

表5 预测模型的Hosmer-Lemeshow检验

2.3 阈值分析

建立平滑拟合曲线后发现,新生儿高胆红素血症发病概率与总胆汁酸、谷氨酰转肽酶水平均呈正相关,但二者之间并非简单的线性关系,见图1。阈值效应分析结果显示,高胆红素血症发病上升的折点分别为总胆汁酸10.22μmol/L和谷氨酰转肽酶31.54U/L。当总胆汁酸水平小于10.22μmol/L、谷氨酰转肽酶水平小于31.54U/L时,总胆汁酸与谷氨酰转肽酶水平对于新生儿高胆红素血症发病无影响[OR=1.000,95%CI(0.812～1.898),P=0.226];但当总胆汁酸水平大于10.22μmol/L、谷氨酰转肽酶水平大于31.54U/L时,患儿发病随之升高[OR=1.564,95%CI(1.264～1.965),P<0.001]。

图1 总胆汁酸、谷氨酰转肽酶与新生儿高胆红素血症发病关系的平滑拟合曲线

2.4 总胆汁酸、谷氨酰转肽酶的交互作用分析

多因素非条件Logistic回归分析结果显示,高总胆汁酸、高谷氨酰转肽酶及二者同时存在时新生儿高胆红素血症发病的OR值及95%CI分别1.965(1.129～2.297)、2.361(1.569～3.265)、4.958(1.496～5.295),联合OR值大于二者相加,高总胆汁酸、高谷氨酰转肽酶具有一定的相加交互作用,见表6。

表6 总胆汁酸和谷氨酰转肽酶的相加交互作用分析

总胆汁酸和谷氨酰转肽酶的相乘交互作用分析中,多因素分析结果显示,高总胆汁酸、高谷氨酰转肽酶同时存在的效应为两因素单独存在效应之和的3.95倍,由二者的交互作用引起归因交互作用为2.96,总胆汁酸和谷氨酰转肽酶同时存在时对新生儿高胆红素血症发病的危险有一定的交互作用,有49.68%是由于二者的相加交互作用引起,有50.32%是由二者的相乘交互作用引起,见表7。

表7 总胆汁酸和谷氨酰转肽酶的相乘交互作用分析

3 讨论

3.1 总胆汁酸和谷氨酰转肽酶的研究意义

目前我国因高胆红素血症而住院的新生儿占比约为29.1%,患儿由于胆红素生成过多,出现皮肤、巩膜或其他器官持续性病症[10]。另外,患儿机体内部的某些实验室指标常常发生一系列的异常,可能是由于代谢状况发生变化导致[11]。总胆汁酸和谷氨酰转肽酶作为医学实验室的常见指标,最有可能导致胆红素代谢紊乱,对新生儿高胆红素血症发病有着重要的影响。

总胆汁酸是胆汁中的主要成分,它在其合成与排泄过程中起到重要的调节作用。研究发现,总胆汁酸在新生儿高胆红素血症的发病中起到了重要的影响[12]。首先,总胆汁酸的合成和排泄过程受到了新生儿肝脏发育的影响,肝脏功能不完全成熟导致了总胆汁酸的代谢异常。其次,在新生儿中,肠道对总胆汁酸的再吸收能力较强,这也增加了总胆汁酸在体内的积累。因此,总胆汁酸的异常代谢与新生儿高胆红素血症的发病密切相关。谷氨酰转肽酶是一种重要的酶类,参与了胆红素的解毒和排泄过程,对胆红素代谢起到了关键的调节作用[13]。研究表明,谷氨酰转肽酶水平变化,可能由于肝细胞摄取和结合胆红素能力改变所致[14]。也有研究表明,总胆汁酸水平变化是由于肝脏摄取和吸收营养物质的能力变化所致[15]。

3.2 总胆汁酸和谷氨酰转肽酶对新生儿高胆红素血症的联合影响

总胆汁酸和谷氨酰转肽酶在新生儿高胆红素血症的发病中,存在着明显的交互作用。总胆汁酸的异常代谢能够抑制谷氨酰转肽酶的活性,使得胆红素的解毒和排泄功能降低。谷氨酰转肽酶的活性下降也会影响到总胆汁酸的合成和排泄过程,使得总胆汁酸在体内的积累增加。研究表明,新生儿高胆红素血症肝细胞摄取状态发生异常,且总胆汁酸和谷氨酰转肽酶水平均发生一定变化,对健康状况存在一定的影响[16]。也有研究表明,总胆汁酸和谷氨酰转肽酶水平变化会导致肝胆系统细胞代谢水平持续性变化,从而影响患者的代谢状况,加速高胆红素血症的发病[11]。

本研究发现,高水平碱性磷酸酶、谷草转氨酶、C反应蛋白、总胆汁酸与谷氨酰转肽酶,低水平直接胆红素,以及新生儿感染、胎儿窘迫均为影响新生儿高胆红素血症发病的危险因素。总胆汁酸水平可以反映肝脏排泄好坏的程度,新生儿入院24h后,总胆汁酸水平异常可能是由于肝细胞发生病变,也可能是肝内外胆管阻塞而引起的胆汁代谢失衡。另外,本研究利用交互作用探究总胆汁酸和谷氨酰转肽酶对新生儿高胆红素血症的联合影响,有49.68%是由于二者的相加交互作用引起,有50.32%是由二者的相乘交互作用引起。此间证实总胆汁酸的增高可能引起谷氨酰转肽酶的增高,进而使得新生儿的胆红素水平升高,目前尚未发现交互机制的研究报道[17]。笔者猜测,新生儿的肝脏代谢系统失衡,与其发生交互作用的谷氨酰转肽酶分泌水平随之改变,促使肝脏细胞合成受阻,胆红素进一步积聚,当其超过某一阈值时导致高胆红素血症的发病[18]。高胆红素血症患儿发病的影响机制和总胆汁酸与谷氨酰转肽酶的交互作用密切相关,由于体内生理指标的持续性变化,患儿肝脏相关的实验室指标变化及免疫因素的影响加深,导致肝细胞活力下降,炎症因子堆积,临床多出现黄疸的发生[19]。本研究的局限性在于,数据来源单一,结论外推可能受限;研究资料收集时间跨度较大,存在一定的选择偏倚与回忆偏倚。

综上所述,总胆汁酸与谷氨酰转肽酶对新生儿高胆红素血症发病具有交互作用,临床治疗中需监测患儿总胆汁酸、谷氨酰转肽酶相关生理水平,保障新生儿健康。