补肾健脾活血方药治疗原发性骨质疏松症的研究进展❋

芦佳劲,齐保玉,金子开,孙传睿,董永丽,魏 戌△

(1. 中国中医科学院望京医院,北京 100102;2. 北京中医药大学,北京 100029)

原发性骨质疏松症(primary osteoporosis, POP)是一种常见的慢性全身性骨骼疾病,主要表现为骨量的流失、骨组织微结构破坏、导致骨脆性增加[1]。全球近2亿人罹患POP,多见于绝经后女性和老年男性[2-3],POP严重影响患者生活质量,带来沉重的社会医疗负担。骨质疏松性骨折亦称脆性骨折,指受轻微创伤后发生的骨折,是骨质疏松症的严重后果。研究发现骨量与骨折呈负相关,骨密度(bone mineral density,BMD)每下降一个标准差,骨折的风险增加1.8倍,POP相关50岁以上女性骨折发生率为53.2%,50岁以上男性人群骨折发生率为20.7%[4]。POP骨折相关症首年致死率高达20%,致残率近50%[5]。POP已成为严重威胁人民身体健康的重要公共健康问题。

目前临床治疗POP的药物可大致分为3类,即骨吸收抑制剂、骨形成促进剂与具有多重作用的药物[6],但近年来药物临床应用的安全性逐渐引起了学者们的重视。如临床应用最为广泛的抗POP药物双磷酸盐可以结合于骨表面抑制骨吸收,但临床应用过程中可出现胃肠道不耐受、一过性“类流感样”症状、肾功能损伤、颌骨坏死及非典型股骨骨折等不良反应[7-9]。POP及其骨折引起的骨痛可服用降钙素类药物缓解,长期使用或增加罹患恶性肿瘤的风险,临床使用通常不超过3月[10-11]。中医药治疗本病具有一定的特色和优势,可改善患者症状,提高患者生活质量,具有安全、经济、个性化等优势[12]。中医学立足于整体观念及辨证论治,对POP的治疗具有独到的认识与见解。肾为先天之本,骨的生长与修复均需肾精滋养;脾为后天之本,化生水谷精微;脉为血之府,脉道通畅,滋养筋肉骨节。故POP以肾虚为主要病因,脾虚、血瘀为关键的致病因素[13-14]。随着补肾健脾活血法研究不断推进,许多学者已围绕补肾健脾活血类方药治疗POP开展多项临床研究,并从不同角度探讨其治疗POP的作用机制[15-19]。本文拟从临床和基础两方面归纳总结补肾健脾活血类方药治疗POP的临床疗效和机制,以期为补肾健脾活血治法和方药的推广应用提供研究证据与思路。

1 补肾健脾活血法内涵

中医古籍中无“骨质疏松症”的概念,根据其临床特征可将其归于“骨痿”范畴。在《素问·痿论篇》云“肾气热,则腰脊不举,骨枯而髓减,发为骨痿”[20]247。《医经精义》云“肾藏精,精生髓,髓生骨”[21]。而《灵枢·经脉》云“足少阴气绝则骨枯。少阴者,冬脉也,伏行而濡骨髓者也,故骨不濡则肉不能著也”[22]35。强调肾与骨的内在联系,为后世医家将POP的治疗聚焦于补肾提供了理论依据。

李东垣在《脾胃论·脾胃胜衰论》提到“脾病则下流乘肾,土克水则骨乏无力,是为骨蚀”[23]。《素问·痿论篇》云“治痿者独取阳明”[20]248。《辨证录·痿证门》云“胃气一生而津液自润,自能灌注肾经,分养骨髓矣”[24]268。《素问·生气通天论篇》亦云 “是故谨和五味,则骨正筋柔,气血以流,腠理以密,如是则骨气以精”[20]22,揭示了肾脾之先后天关系,脾为气血生化之源,促进肾精充盈而成骨。《素问·玉机真脏论篇》云“大骨枯槁,大肉下陷,胸中气满,喘息不便”[20]125,提示骨骼与肌肉之间的依存关系,而脾主四肢,故脾虚不能充养肌肉,肌肉失养则四肢不用最终演变为骨痿。

《医林改错》中提出“痛不移处”定有瘀血,疼痛作为POP的重要临床症状,治疗当行气活血。《灵枢·本藏》云“经脉者,所以行气血而营阴阳,濡筋骨,利关节者也”[22]85。《读医随笔》云“经络之中必有推荡不尽之瘀血,若不祛除,新生之血不能流通,元气终不能复,甚有传为劳损者”[25],阐释瘀血既是人体异常状态下的病理产物,同时也可成为致病因素从而影响健康。脾肾两脏的功能失常均会加重血瘀,而瘀血导致的气机不畅也会作用于脾肾加重骨量流失。

综上所述,根据中医脾肾相关理论,肾藏精主骨生髓,为先天之本,脾主四肢,化生气血津液,为后天之本。《医宗必读》云“先天之本在肾,肾应北方之水……后天之本在脾,脾为中宫之土”[26]。脾肾互滋以养气血,气血充沛筋骨坚固。活血保证脉道通畅,气血营养得以入髓养骨。故应补脾肾为本,活血为标治疗POP。

2 补肾健脾活血方药研究进展

2.1 检索策略

通过计算机在中国知网、万方、维普、Web of Science等数据库检索中文关键词“补肾”“健脾”“活血”“骨质疏松症”,英文关键词 “tonifying kidney”“invigorating spleen”“promoting blood circulation” “osteoporosis”;纳入符合《原发性骨质疏松症诊疗指南2022》[6]诊断标准的随机对照试验。排除继发性骨质疏松症、专家经验和理论探讨类文献、重复发表的文献、非补肾健脾活血类治法文献、样本量<70或疗程<3周以及药物组成不详或不全的文献,流程详见图1。

2.2 临床研究进展

POP是由多因素导致的,治疗应根据实际情况灵活调整。补肾健脾活血法是在中医理论的指导下一系列补肾、健脾、活血中药的联合应用,常见的补肾健脾活血类的中成药和中药复方临床研究证据总结如表1、2所示。通过整理发现补肾健脾活血方药对患者BMD提升明显,临床疗效显著。一方面,此类方药可缓解疼痛、改善功能障碍及降低骨折发生率,显著改善患者生活质量;另一方面,补肾健脾活血类方药可改善骨转化标志物指标。方药在上调骨钙素(osteocalcin, OCN)、血清钙、骨源性碱性磷酸酶水平以促进骨骼形成的同时,下调血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、抗酒石酸酸性磷酸酶及白细胞介素(interleukin,IL)-6等指标以抑制骨吸收,有利于POP的临床治疗。

2.3 基础研究进展

常见的补肾健脾活血类中药复方和单味中药抗POP的机制研究如表3、4所示。研究发现,补肾健脾活血类中药复方及单味中药主要通过调控骨保护素(osteoprotegerin,OPG)/ NF-κB受体激活因子/ NF-κB受体激活因子配体(receptor activator for NF-κB ligand,RANKL)、丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase,MAPK)、骨形成蛋白 (bone morphogenic protein, BMP)-Smad、与Wnt/β-连环蛋白(Wnt/β-catenin)等信号通路进行对POP的干预,其发病机制由多种信号通路相互交联共同介导。NF-κB与RANKL共同促进破骨细胞的活动,而OPG竞争性抑制RANKL从而减少骨量[42]。研究发现RANKL传导可能与雌激素有关,并且可能激活IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)等炎性因子进而导致POP[43]。MAPK信号通路主要通过提高 ALP、OCN与等骨代谢指标的表达,促进骨髓间充质干细胞(bone mesenchymal stem cells, BMSCs)向成骨细胞分化,并通过抑制TNF-α、IL-6与Toll样受体(toll like receptor ,TLR)2等因子进而抑制破骨细胞的分化与成熟[44]。整理发现,补肾健脾活血类方常用药杜仲、当归、山药中提取物杜仲总木脂素、藁本内酯、薯蓣皂苷均起下调RANK水平并上调OPG/RANKL比值的作用。对含药方剂的研究印证此三类化合物作用途径涉及IL-6、TNF、ALP、活化T细胞c1核因子(nuclear factor of activated T-cells,cytoplasmic,NFATc)1与OPG/RANKL/RANK轴,通过抑制骨吸收治疗POP;BMP激活Smads蛋白,促进BMSCs向成骨细胞分化与增殖[45]。经典名方桃红四物汤通过BMP2调控Smad1、Smad5、Smad8进而上调Runx2基因表达,促进骨形成。这可能是组织转化生长因子(transforming growth factor,TGF)-β、雌激素受体(estrogen receptor,ER)、G蛋白耦联雌激素受体(G-protein-coupled estrogen receptor,GPER)等多因子调控的结果。对单药化合物梓醇、藁本内酯、川芎嗪与白芍总苷作用机制的归纳发现其与桃红四物汤抗骨质疏松机制相呼应,证明补肾健脾活血方药可通过BMP-Smad通路治疗POP。

表3 补肾健脾活血方药的机制研究

表4 补肾健脾活血常用单味中药机制研究

3 讨论

根据2022年POP中医药诊疗指南,POP的诊疗要以补益肝肾、健脾益气、活血祛瘀为基本治法,对现有文献整理发现,补肾健脾活血类方药可提高临床总有效率,提升BMD,改善OCN、血清钙、ALP、抗酒石酸酸性磷酸酶、IL-6、I型胶原羧基端肽β特殊序列等骨转化标志物水平。同时可降低VAS评分与中医证候积分,缩短疼痛时间,提升患者生活质量;涉及的常用信号通路为OPG/RANKL/RANK信号通路、Wnt /β-catenin信号通路、MAPK信号通路及BMP-Smad信号通路;涉及的关键基因包括IL-1、IL-6、Runx2、BMP2与TNF。

同时中医药研究存在以下不容忽视的问题:中药复方的临床研究中缺乏高质量的RCT研究;临床观察的时间与样本量不足;缺少高质量单味中药临床研究;临床研究与动物试验时方剂常联合其他药物而非独立研究;采用复合结局指标,无法获得国际公认;同一方剂名称对应不同药物组成,命名混乱;缺乏效应指标检测方面新技术的运用,如组学技术与表现遗传等。针对上述问题,笔者建议:鼓励采用多中心、随机对照、双盲的试验设计,加强各单位之间的合作,减少重复性工作,增加研究时间及样本量;参照国外CONSORT规范,进一步优化中医方剂随机对照试验报告标准 (CONSORT CHM Formula)的推进;加强对药物安全性的研究;限制方剂名称的赋予,严格遵照一名对一方。赋予现存同名方剂编码,加以区别;在医学伦理学允许下,丰富中药对人或动物细胞实验-动物体内实验-人生物样本的复杂调控机制的阐释。

综上所述,补肾健脾活血类方药治疗POP被证明临床有效,还需结合网络药理学、质谱分析与应用组学等现代技术,完善有效成分-单药-复方-作用机制-疾病靶点的有机串联,进一步丰富复杂中药成分治疗POP的科学内涵,为中医治疗疾病赋予现代诠释。