托法替布治疗甲扁平苔藓一例

袁瑞清 陈声利 刘 红 施仲香

1山东第一医科大学附属皮肤病医院,山东济南,250022;2山东省皮肤病性病防治研究所,山东济南,250022

甲扁平苔藓(nail lichen planus, NLP)是一种病因不明的炎症性疾病,甲异常出现于大约10%的扁平苔藓(lichen planus, LP)患者[1]。甲扁平苔藓严重时可导致甲脱落,影响患者生产劳作和生活质量,因此积极治疗甲扁平苔藓很有必要。甲扁平苔藓目前缺乏标准的治疗方案,传统治疗如甲内注射曲安奈德、口服糖皮质激素、口服维A酸、口服免疫抑制剂(如硫唑嘌呤、环孢素或吗替麦考酚酯)等却常因需要忍受注射带来的剧烈疼痛等明显的不良反应以及治疗效果不佳而使用受限[2]。托法替布是一种口服小分子JAK抑制剂,抑制所有JAKs但优先抑制JAK1和JAK3[3]。本文报道JAK抑制剂托法替布治疗甲扁平苔藓有效,并文献复习。

临床资料患者,男,55岁。甲变形1年半,无明显不适,外院按“甲真菌病”口服“伊曲康唑”0.2 g/次,2次/天,连续服用一周,停药三周再服用,治疗数月效果不明显;自述因不适经常摩擦甲板,近2个月甲板软化,部分甲板近心端呈褐色。患者既往糖尿病多年,右位心,否认肝炎、结核、肿瘤和血栓等其他系统疾病史,否认药物过敏史和其他过敏史,否认家族史,从事建筑工作,否认不良嗜好。皮肤科查体:手足多个甲板萎缩变薄,质地软化,部分甲板呈褐色,未见明显增厚及纵嵴(图1),口腔黏膜可见灰色网纹。左侧中指甲组织病理示:符合甲扁平苔藓(图2)。化验检查:白细胞10.09×109/L↑,嗜酸性粒细胞0.75×109/L↑,谷丙转氨酶55 U/L↑,空腹血糖7.1 mmol/L↑。诊断:甲扁平苔癣。获得知情同意并排除禁忌症后予口服托法替布5 mg/次,2次/天。每月随访,治疗6个月甲板逐渐恢复正常,褐色变区域逐渐变淡消失(图3),未出现药物不良反应,继续随访中。

图1 1a:右手治疗前;1b:左手治疗前;1c:左拇指治疗前;1d:左环指治疗前;1e:右中指治疗前

图2 甲板致密角化,甲皱襞腹侧颗粒层增厚,基底层液化,真皮浅层淋巴细胞带状浸润(2a:HE,×40;2b:HE,×200;2c:HE,×400)

图3 3a:右手治疗后;3b:左手治疗后;3c:左拇指治疗后;3d:左环指治疗后;3e:右中指治疗后

讨论甲扁平苔藓(nail lichen planus, NLP)可表现为甲板增厚或变薄、纵向隆起、远端甲板裂开、甲松解、甲破裂、甲下角化过度,出现纵嵴、纵沟、新月形红斑和翼状胬肉,严重时引起甲脱落[4-6]。甲扁平苔藓可单独发生或与皮肤黏膜受累相关。扁平苔藓(lichen planus, LP)是一种丘疹鳞状皮肤病,通常表现为瘙痒性多角形紫红色扁平丘疹[7],通常累及皮肤、黏膜、头皮和指甲,其中指甲病变(甲扁平苔藓)的发生率约为10%[1]。

扁平苔藓主要是由角质形成细胞对CD8+T细胞介导的细胞毒性反应引起的。CD8+T细胞的细胞毒性作用最终诱导角质形成细胞的凋亡[8]。因为IFN-γ途径增加了角质形成细胞对炎症信号的敏感性,所以T细胞介导的免疫应答通过IFN-γ途径致敏的角质形成细胞被强化[9]。在IFN-γ活性增加后,角质形成细胞的MHC I表达主要通过JAK1/STAT1途径增加[10]。另外Alves de Medeiros等[11]证明,扁平苔藓的炎症皮肤中JAK3和JAK1过表达。分子研究已经证明,抑制JAK/STAT通路可以潜在地保护角质形成细胞免受细胞毒性反应[12]。

JAK激酶(Janus kinases, JAKs)包括四个亚型:JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2;STAT(Signal Transducers and Activators of Transcription)家族包括7种亚型:STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6。IFN受体在细胞表面的相互作用导致JAK家族激酶的激活,激活的JAKs使STAT蛋白磷酸化,磷酸化的STAT以二聚体形式转移到细胞核,与DNA结合并调节基因转录[13,14]。

托法替布(Tofacitinib)又称托法替尼,是一种新型泛JAK抑制剂,通过抑制IL-6对STAT1、STAT3和STAT5的磷酸化发挥作用,并主要抑制JAK1和JAK3的磷酸化和活化,对JAK2也有一定的抑制作用[12,15]。在托法替布治疗后,JAKs不能磷酸化下游的细胞因子受体,受体不能停靠STATs并转移到细胞核,从而抑制基因转录和细胞因子的产生[16]。托法替布作为全球首个被批准治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂,其也可治疗多种炎症性皮肤病[17,18],包括扁平苔藓[19,20]。其他JAK抑制剂在治疗皮肤病方面也显现出一定的疗效[21-27]。

目前国内暂无托法替布治疗甲扁平苔藓的报道,国外(瑞士)仅报道了1例[28]57岁女性甲扁平苔藓患者,合并甲减和类风湿性关节炎,既往有斑秃病史,糖皮质激素治疗6个月无效,随后改用甲氨蝶呤,期间患者所有指甲均出现严重的不透明粗甲,指甲病理学检查符合甲扁平苔藓。患者因手功能受损而停用甲氨蝶呤,之后改用甲内注射曲安奈德(10 mg/mL·m)和口服阿利维A酸(30 mg/d)治疗6个月,均因病情未能改善而拒用。最后因类风湿性关节炎恶化而口服托法替布5 mg每日两次,治疗6个月后斑秃和甲扁平苔藓恢复正常。

本文同时复习了其他JAK抑制剂治疗甲扁平苔藓文献,仅在国外(瑞士)1例报道巴瑞克替尼治疗重度甲扁平苔藓[29],为一例60岁女性,主诉一年前出现手部所有指甲严重营养不良,诊断为重度甲扁平苔藓,接受肌内注射曲安奈德(40 mg/m)并口服阿维A(25 mg/d),治疗5个月没有改善,改为服用甲氨蝶呤,因疗效不显著并且药物不良反应而停药。随后口服巴瑞克替尼4 mg/d, 2个月后她的指甲外观改善,治疗6个月后甲板恢复正常。

本文报道了托法替布治疗甲扁平苔藓1例有效。目前国内尚无托法替布治疗甲扁平苔藓的相关报道,国外仅有1例个案报道。从仅有的经验来看,以托法替布为代表的JAK抑制剂或许能成为治疗甲扁平苔藓的新选择,但其临床应用的长期疗效及安全性仍需更多报道来提供循证医学证据。