IL-6/IL-6R抑制剂在免疫炎症性皮肤疾病的应用

蒋卓育 王宇嘉 张 悦 江燕云 王亮春

中山大学孙逸仙纪念医院皮肤科,广东广州,510120

1973年,大阪大学的研究人员首次报道了T细胞能分泌一种可溶性细胞因子促进B细胞产生抗体,并命名为IL-6[1］。其后越来越多的研究证明,IL-6是一种多功能细胞因子。当IL-6作用于肝细胞时,诱导其产生以C-反应蛋白(CRP)为代表的多种急性期炎症相关蛋白[2］;作用于血管内皮细胞时,诱导其表达血管内皮细胞生长因子(VEGF)[3］,以促进血管内皮细胞生成;作用于成骨细胞时,诱导其表达NF-κB受体活化因子配体(RANKL)[4］,以维持骨稳态。在免疫反应中,IL-6主要调控单核细胞向巨噬细胞分化[5］以及CD4+T细胞亚群的分化[6］,诱导B细胞产生抗体[7］等。

IL-6受体(IL-6R)以跨膜形式(mIL-6R)和可溶性形式(sIL-6R)存在[8］,IL-6R缺乏信号传导能力,需要结合糖蛋白(gp130)从而启动胞内信号传导。其信号通路有三条：经典途径是IL-6结合细胞表面的mIL-6R和gp130,启动胞内信号传导[9］;反式信号传导途径发生在不表达mIL-6R,但表达gp130的细胞中,IL-6与循环中的sIL-6R结合成IL-6-sIL-6R复合物,再激活细胞表面的gp130蛋白,扩大了作用细胞范围[10］;反式“呈递”途径仅发生在树突状(DC)细胞和T细胞之间,IL-6与DC细胞内的IL-6R结合,该复合物被转运到细胞膜上再呈递给T细胞表面的gp130,促进致病性Th17细胞的产生[11］。这三种不同的途径都激活两条下游通路：JAK-STAT3通路和MAPK激酶通路,从而调节IL-6相关基因的表达。

靶向IL-6/IL-6R轴的生物制剂包括抗IL-6抗体、抗IL-6R抗体和sgp130Fc蛋白。这些生物制剂目前被批准应用于Castleman病、类风湿关节炎(RA)、幼年特发性关节炎(JIA)、细胞因子释放综合征(CRS)等。FDA批准上市的生物制剂包括IL-6R抑制剂托珠单抗(Tocilizumab, TCZ)、萨瑞鲁单抗(Sarilumab, 商品名：Kevzara)、萨特利珠单抗(Satralizumab, 商品名：Enspryng)和IL-6抑制剂司妥昔单抗(Siltuximab, 商品名：Sylvant)。其他尚未投入临床使用的生物制剂还有西鲁库单抗(Sirukumab)和克拉扎基单抗(Clazakizumab)等。由于TCZ在全球上市最早,因此应用最广泛,研究也最深入。本文主要就TCZ在免疫炎症性皮肤疾病的临床应用进行综述,希望IL-6/IL-6R抑制剂能为该类皮肤疾病的治疗提供新的诊疗策略和思路。

1 系统性硬化症

系统性硬化症(systemic sclerosis, SSc)是一种慢性结缔组织病。2018年Kahanan等进行的II期临床实验中证实,TCZ用于治疗成人SSc患者可以显著降低疾病mRSS评分(也称为改良Rodnan皮肤评分,用于定量评估皮肤纤维化的范围和程度)[12,13］。在后续的III期临床试验中,研究者也观察到TCZ可以改善临床皮肤硬化症状并保护肺功能,相对于安慰剂组,用力肺活量(FVC)下降10%以上的患者减少了17%[14,15］。TCZ在青少年SSc中的应用也有报道,Adrovic等回顾性研究发现9例青少年SSc患者,在应用TCZ后其mRSS评分、肺功能和疾病严重程度等均获得明显改善,且无明显不良反应[16］。这说明TCZ治疗青少年SSc患者的疗效可能较成人更好,但其样本量较少,应谨慎参考。Panopoulos等进行了一项前瞻性临床研究,发现21例难治性SSc伴关节炎的患者在接受TCZ治疗1年后,80%的患者滑膜炎缓解,65%的患者mRSS评分显著降低,60%的患者达到低疾病活动度,且治疗效果与病程长短无关[17］。此前也有2例病例报道,发现TCZ显著改善了SSc伴类风湿关节炎(RA)患者的关节炎症状及mRSS评分[18］。间质性肺病是SSc患者常见的并发症,也是SSc患者晚期死亡的重要原因。TCZ有助于保护肺功能,降低患者死亡率[14,15］。总体而言,对于难治性SSc或SSc/RA重叠综合征的患者,TCZ是一种潜在的替代药物,能有效改善关节和皮肤状况;并且疗效与病程长短无关。

2 成人still病

成人Still病(adult-onset Still’s disease, AOSD)是一种病因不明的全身性炎症性疾病,其一线治疗是糖皮质激素和免疫抑制剂[19］。研究证实,IL-6在AOSD活动期明显升高,是难治性AOSD的合适治疗靶点[20］。

2011年,Puéchal 等首次报道了TCZ治疗14例难治性AOSD患者,证实了其有效性[21］。Kr等回顾性评价了16例接受TCZ 4～8 mg/(kg·q4w)的难治性AOSD患者,在治疗3～6个月后,类固醇激素使用率由100%降至31.3%,甲氨蝶呤使用率由93.8%下降到68.8%,甚至有3例患者,仅TCZ就足以控制病情[22］。Wang等分析TCZ治疗28例难治性AOSD的疗效[23］,其结果与一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验一致[24］,均证实TCZ可以迅速显著改善临床症状和实验室指标,并有助于减少和停用糖皮质激素。Ma等[25］荟萃分析了包括147例患者在内的10项原始研究,接受TCZ治疗后,患者的临床症状和实验室结果均得到有效改善,关节型患者的应答率更高。其中有9项研究,观察到的平均部分缓解率、平均完全缓解率分别为85.38%和77.91%,在4项纳入难治性AOSD的研究中,患者的平均缓解率达87.92%。Çolak等报道：在14例慢性关节型AOSD患者中,12例TCZ治疗有效;而在13例全身表型患者中仅3例TCZ治疗有效[26］。总之,TCZ不仅可以有效控制AOSD疾病进展,而且能够有效减少糖皮质激素的用量,对关节型疗效更佳。

3 白塞病

白塞病(Bechet’s disease, BD)是一种慢性复发性炎性疾病[27］。目前治疗该病最常用的生物制剂是TNF-α抑制剂[28］,但是有部分患者疗效不佳或对药物不耐受。

Atienza-Mateo等纳入11例难治性BD相关葡萄膜炎患者,给予TCZ单药8 mg/(kg·q4w)或联合免疫抑制剂治疗,发现所有患者眼部参数得到快速、持续改善,其中8例获得完全缓解[29］。Liu等用TCZ治疗11例难治性器质性神经病变的BD患者,中位随访13个月,所有患者均达到临床和影像学改善[30］。Zhong等用TCZ治疗10例难治性动脉受累的BD患者,随访26周,发现BD疾病相关的实验室指标明显好转[31］;Ding等用TCZ治疗7例难治性血管损害的BD患者,也同样证实了TCZ的有效性、耐受性良好[32］。Akiyama等报道了47例不同临床表型的难治性BD患者,发现TCZ对难治性眼部、神经和血管病变的有很好的疗效,但是对皮肤黏膜、胃肠道和关节受累疗效不佳[33］。

以上研究病例数少,虽提示TCZ可作为难治性BD的替代治疗,并且能减少部分患者糖皮质激素的用量,但仍然需要进一步的长期研究。

4 系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种累及多脏器的自身免疫性炎症性结缔组织疾病,而IL-6可能会促进狼疮性肾炎的进展[34］。目前SLE一线治疗方案为糖皮质激素联合免疫抑制剂。IL-6抑制剂用于SLE治疗仍在探索中。Illei等在一项I期剂量递增TCZ临床研究中发现, 16例中度活动性SLE患者在接受TCZ治疗16周后(7次注射),关节炎活动性明显降低;其中9例接受中高剂量治疗的患者(4或8 mg/kg),有5例患者抗dsDNA抗体滴度下降约50%[35］,提示TCZ可以延缓SLE进展。狼疮脂膜炎是一种累及皮肤和皮下组织的特殊类型的红斑狼疮。Elolemy等使用TCZ治疗1例狼疮脂膜炎患者,发现患者肿胀迅速缓解,炎症消退,用药期间没有复发[36］。Wallace等在一项多中心随机双盲对照临床试验中发现,西鲁库单抗对活动性狼疮性肾炎的患者疗效不佳,并且大剂量使用时安全性较差[37］。

5 银屑病性关节炎

银屑病性关节炎(psoriatic arthritis, PsA)是一种银屑病相关的慢性炎症性关节病,临床上以抗风湿药、非甾体类抗炎药、糖皮质激素以及部分生物治疗为主。其中生物制剂主流应用为靶向IL-17、IL-12/IL-23、TNF-α以及JAK酶的抑制剂[38］,而IL-6抑制剂相关应用证据不多。Kutsuna等报道了1例皮肤损害控制良好的患者,在原甲氨蝶呤治疗的基础上加用TCZ(162 mg每2周1次),其附着点炎消退,疾病活动度下降[39］。Mease等在一项2b期临床研究中发现,使用克拉扎基单抗治疗成人活动性PsA,能有效减少指关节炎的数量、改善关节症状和附着点炎症,但皮损改善不佳[40］。综上所述,提示TCZ可能可以用于改善PsA患者的关节炎症。

6 特应性皮炎

特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)是一种慢性炎症性皮肤病,局部外用糖皮质激素是目前广泛认可的一线抗炎治疗[41］。度普利尤单抗治疗AD,仅有大约三分之一的患者皮疹能完全清除[42］。因此,有必要进一步探索治疗AD的新药物,包括靶向AD炎症途径的其他生物制剂。Navarini等使用TCZ(8 mg/kg·q4w)治疗3例难治性AD患者,3个月后患者湿疹面积及严重程度指数评分(EASI评分)均明显改善超过50%,但是有两例出现细菌感染[43］。目前相关的报道有限,因此未来还需要更多临床数据来探讨该类药物用于AD治疗的有效性、安全性。

7 安全性

长期使用TCZ最主要的不良反应是增加细菌感染的风险,包括蜂窝织炎等严重皮肤感染[44］,并且TCZ治疗组发生严重细菌感染、憩室炎的风险高于TNF-α抑制剂组[45］。病毒感染也有报道,如带状疱疹等[46］。使用TCZ还可以导致中性粒细胞下降[47］,但是中性粒细胞下降似乎与重症感染无关,因为Moots等研究显示,无论中性粒细胞计数正常还是下降,患者在30天内严重感染的发生率相似[48］。肿瘤方面,最常报道的皮肤恶性肿瘤是非黑素瘤性皮肤癌(NMSC),在TCZ使用人群中发生率为0.4/100人·年[49］。TCZ也可以引起总胆固醇、LDL、HDL和甘油三酯升高[50］。其他个案报道包括肠穿孔、肉芽肿、色素沉着、化脓性汗腺炎、坏死性筋膜炎等[51-55］。注射TCZ 24小时内最常见的不良反应是头痛和局部皮肤反应,如轻中度的红斑、瘙痒、疼痛和血肿,大多数无需治疗即可自愈[56］。少数患者出现脓疱、脱屑、剥脱性皮炎,或在第二至四次输注时出现超敏反应[57］。

根据TCZ的不良反应,在使用该药物时应当注意：严重感染或活动性感染者禁用TCZ;治疗前应进行乙肝和丙肝的血清学检测,活动性肝病或肝功能损害者不建议使用TCZ;治疗前中性粒细胞计数低于0.5×109/L或血小板计数低于100×109/L者不建议使用TCZ。胃肠道穿孔风险较高或有憩室炎者慎用TCZ。建议治疗开始后1～2个月以及此后的每3个月监测血常规、肝功能和血脂[58］。

8 小结

综上所述,IL-6/ IL-6R抑制剂用于治疗部分免疫炎症性、自身免疫性的难治性皮肤病,在部分患者获得满意疗效。但目前多集中在一些病例报道或回顾性研究,亟待前瞻性临床研究,以获得更多证据。