银屑病与恶性肿瘤相关性研究进展

邓雅之 康晓静 丁 媛

1新疆医科大学研究生学院,乌鲁木齐,830054;2新疆维吾尔自治区人民医院皮肤性病科,新疆皮肤病临床医学研究中心,新疆皮肤病研究重点实验室(XJYS1707),乌鲁木齐,830002

银屑病(psoriasis,PsO)是一种免疫介导的慢性、复发性、炎症性皮肤病,典型临床表现为鳞屑性红斑和斑块,好发于躯干、头皮和四肢,累及皮肤、黏膜、关节、指甲等。如今越来越多的研究证实银屑病是一种系统性疾病,其合并症(心血管疾病、代谢综合征、糖尿病、肿瘤等[1］)也给患者带来了生理和心理的影响,甚至增加了患者的死亡率。最近研究发现银屑病患者患肿瘤尤其是某些特定肿瘤的风险增加,其机制可能与免疫功能失调、炎性环境和治疗有关,现对银屑病及其治疗方法增加恶性肿瘤的风险进行综述,为选择合适的治疗手段,降低癌症发生率,及时发现并干预提供证据。

1 银屑病与皮肤肿瘤

1.1 银屑病与黑素瘤 黑素瘤(melanoma,MM)在白种人中的发病率较高,亚洲人发病率较低[2］。Polesie和Reddy等[3,4］发现银屑病患者罹患MM的风险增加。Pouplard等[5］则认为银屑病与MM的发生缺乏相关性。紫外线照射强度(UVA和UVB)和累计剂量效应是MM的主要危险因素,而p16蛋白被认为是保护细胞免受紫外线辐射等损伤和突变的防御机制之一,研究发现p16有抵抗恶性转化的作用,低表达的p16促进表皮增殖,参与银屑病的发病机制,而在MM中发现p16基因的失活[6］。也有观点认为银屑病的致病因素如炎症细胞因子对黑素细胞生长具有保护作用。未来关于银屑病与MM之间的相关性仍有待进一步研究。

1.2 银屑病与非黑素瘤皮肤癌 非黑素瘤皮肤癌(non-melanoma skin cancer,NMSC)主要包括基底细胞癌(BBC)和皮肤鳞状细胞癌(SCC)。SCC在银屑病伴发的皮肤肿瘤中更常见。Polachek等[7］发现银屑病患者NMSC风险显著增加(SIR=3.34)。一项系统回顾中,银屑病患者发生SCC和BCC的风险较一般人群升高[5］。由于不同程度的银屑病往往伴随着不同的治疗方式,因此难以区分是疾病自身还是相关治疗对癌症发生产生影响。目前认为银屑病合并NMSC主要与银屑病炎性环境、光疗和生物制剂暴露有关。其机制可能为银屑病与肿瘤的发生存在重合的细胞和转录因子,如TNF-α被认为是皮肤癌变的必然因素。而银屑病常见的氧化应激改变可能在皮肤癌变和进展中发挥作用[8］。IL-17信号通路也被确定为这两种疾病共同的重要通路[9］。最新的研究发现银屑病患者体内炎症小体AIM2表达增高[10］,AIM2可能参与自身免疫性疾病,此前被认为有抗肿瘤(如MM,结肠癌)作用[11,12］。但在SCC患者中,也发现了AIM2 mRNA水平的升高,[13］,且AIM2被认为是SCC驱动因子之一,这可能也与银屑病患者SCC风险升高有关。

2 银屑病与其他肿瘤

2.1 银屑病与淋巴瘤 淋巴瘤根据病理特点主要分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。几项研究都发现银屑病患者淋巴瘤风险升高[14-16］。且此前就有研究指出淋巴瘤的风险随着银屑病严重程度的增加而呈上升趋势[17］。Lee等[18］还发现接受系统治疗的银屑病患者发生NHL的风险显著高于对照组(aHR=2.86,95%CI：1.07～7.61)。这些证据都表明银屑病与淋巴瘤之间存在正相关关系,可能与银屑病炎性环境中抗原诱导的过度增殖、免疫刺激时间延长、TH17和调节T细胞之间失调有关[19］。也可能由于在现实世界皮肤T细胞淋巴瘤易被误诊为银屑病而导致这种联系被放大。

2.2 银屑病与消化道肿瘤 多项研究显示银屑病与肝癌、结直肠癌或胃癌的发病有关。一项全国性队列研究在调整糖尿病、高血压、血脂异常等因素后,发现银屑病患者癌症发生风险高于非银屑病患者,其中包括肝癌(HR=1.136, 95%CI：1.084～1.191)[17］。Fu等[20］也发现银屑病患者患结直肠癌的风险升高。IL-17A通过其受体激活ERK、p38 MAPK和NF-kB信号通路促进肠细胞增殖,发挥促肿瘤作用[21］。此外,IL-36也是银屑病和结直肠癌发病机制中重合的细胞因子[22,23］。但对AIM2的研究认为AIM2在结直肠癌的发展中起抑制作用[24-26］。韩国一研究观察到银屑病患者的胃癌风险增加,在排除吸烟,饮酒和糖尿病因素后,两者之间的正相关保持不变[18］。Pinchuk等[27］的研究表明在幽门螺旋杆菌感染和胃癌发生期间,胃间质细胞在炎性环境中诱导Th17。同时幽门螺旋杆菌诱导的炎症和IL-23/IL-17轴有关[28］,前者是胃癌发生的危险因素,IL-23/Th17轴又是银屑病主要的免疫发病机制,可能作为免疫通路参与幽门螺旋杆菌诱导炎症后的胃癌发病。

2.3 银屑病与肺癌 既往有两项研究报道了银屑病与肺癌的发生有关联[15,17］。银屑病与肺癌的孟德尔随机化研究中,遗传预测的银屑病与较高的肺癌几率高度相关(OR=1.65 95%CI：1.01～1.02)[29］,这与另一随机化研究的结果相反[30］。韩国一队列研究调整了吸烟等肺癌相关危险因素,调整前后都未发现二者之间存在显著联系[18］。目前的研究中,银屑病患者发生肺癌可能主要归因于吸烟等因素。但近年亦有研究指出AIM2以炎症小体依赖的方式作为非小细胞肺癌(NSCLC)中的癌基因,通过调节线粒体动力学,对NSCLC发生起促进作用[31,32］,此外,通过铁死亡调节的CLEC2B基因可能是银屑病关节炎疾病进展和癌症高风险的一个桥梁基因[33］。

3 与银屑病治疗相关的肿瘤发病风险

3.1 生物制剂

3.1.1 全身恶性肿瘤 目前的共识认为,接受根治术后五年未复发的癌症患者可考虑使用生物制剂。TNF-α是临床常选择的靶点。Asgari等[34］发现接受TNF-α抑制剂和非生物制剂治疗的患者恶性肿瘤发病率相当。但也有研究表示长期(≥12个月)使用TNF-α抑制剂增加了癌症的风险[35］。目前的证据不足以证实TNF-α抑制剂与癌症(不包括NMSC)的发生存在显著联系。针对其他靶点(如IL-12/23、IL-17、IL-23)的药物也未发现增加了恶性肿瘤的发生率[36-42］。日本近年一项研究还提出生物制剂可能会降低银屑病患者癌症发病风险[43］。患者体内上调的细胞因子与免疫反应相互作用, IL-17、IL-23等细胞因子激活STAT3转录因子,NF-κB被IL-17、IL-23,TNF-α等因子激活[44］,二者被认为与炎症介导的癌症密切相关,激活肿瘤细胞中的抗凋亡基因[45］,可能会导致银屑病相关癌症的发生。

3.1.2 皮肤肿瘤 Leonardi等[46］发现接受阿达木单抗的银屑病患者NMSC和MM的发病风险增加(SIR=1.55和3.04)。亦有研究指出生物治疗在中短期内不会显著增加NMSC的风险[47］。同样接受TNF-α抑制剂,银屑病患者发生NMSC的风险高于RA患者[48］,其中光疗可能起到了促进作用。Asgari等[34］选择了5889例接受系统治疗的银屑病患者,发现接受生物制剂(主要是TNF-α抑制剂)的患者出现NMSC的风险升高,且以SCC风险增加为著。生物制剂针对的分子与癌症的免疫监视机制有关。TNF-α可能有抗肿瘤的免疫作用,阻断后会导致抗肿瘤免疫反应停止并增加免疫障碍相关癌症(如SCC)的发生风险。

多数研究证实TNF-α抑制剂与NMSC,尤其是与SCC存在相关性。对于接受抗TNF-α治疗的银屑病患者,特别是存在NMSC高危因素(如高龄、紫外线照射暴露史)的患者,要加强对皮肤肿瘤的监测。

3.1.3 有癌症史银屑病患者对生物制剂的选择 银屑病合并癌症的人群逐年增加,在一般临床试验中,研究对象通常排除了有癌症史的银屑病患者,对生物制剂是否会导致这类患者癌症进展或复发目前还存在争议。Valenti和Mastorino等[49,50］对有恶性肿瘤史的银屑病患者展开研究,均未发现生物制剂与癌症的进展或复发存在相关性。在Rusiol等[44］的研究中,出现肿瘤进展或死亡结局的均为同时接受生物制剂和癌症治疗的患者。无论银屑病疾病程度和治疗方式的选择如何,这些患者都存在癌症相关死亡的固有风险。没有证据表明在5年之内进行系统性治疗会改变总体生存率或导致癌症复发[51］。针对司库奇尤单抗的研究也支持这一结论[52］。对于其他免疫介导的疾病,既往有癌症史的患者接受抗TNF-α治疗后也未发现新发肿瘤风险的增加[53］。更有研究认为IL-17、IL-23抑制剂对肿瘤患者有益,包括TNF-α抑制剂还可针对癌症患者使用免疫检查点抑制剂疗法(ICB)出现的新发或恶化银屑病进行治疗[44,54］。除了改善PD-1和CTLA-4双重免疫治疗导致的免疫相关不良反应,抗TNF药物还能增强该联合治疗的抗肿瘤作用[55］。但对RA患者的研究显示甲氨蝶呤与二次发生NMSC有关,联合使用TNF-α抑制剂会增加这一风险[56］。综合可认为生物制剂在有癌症史的银屑病患者中具有较好的安全性,抗IL-12、IL-23药物可以作为这类人群的一线治疗[57］。对于中重度银屑病患者,生活质量的改善超过理论上的风险。但现有的几项研究局限性都较大,样本量都很小。在治疗前应咨询肿瘤科医生的建议,治疗后积极随访,及时对肿瘤的进展或复发采取措施。对有NMSC病史的患者,治疗的选择应更为谨慎,尤其是对抗TNF药物的选择。

3.2 光疗 临床常见紫外线(ultraviolet,UV)光疗,通过降低树突细胞活性,抑制效应T细胞激活发挥作用。其中口服补骨脂素和紫外线A(PUVA)与NMSC,特别是与SCC的相关性在之前的多项研究中都得到了证实。一项为期30年的队列研究显示,与PUVA治疗总数小于50次相比,治疗总数350～400次的银屑病患者癌症发生风险显著升高(IRR=20.92),其中SCC和BCC的IRR分别为6.01和3.09[58］。此外,无论是使用宽谱或窄谱UVB进行治疗,都未发现其与银屑病恶性肿瘤的发生有关[59,60］。PUVA作为一种独立的风险因素,诱导p53突变从而促进NMSC的发展[61］。在治疗过程中,CDKN2A突变导致的p16的低表达可能增加对恶性转化的易感性[6］。对于长期接受PUVA光疗的银屑病患者,要加强健康教育,对有剂量依赖风险的SCC更应该密切随访。

3.3 系统性非生物疗法 在Polsie和Giannopoulos等[62,63］的研究中,甲氨蝶呤和环孢素的暴露都与MM的发生无关。而Hong等[64］发现使用环孢素的银屑病患者发生恶性肿瘤(不包括NMSC)的风险高于非银屑病人群。一项来自银屑病纵向评估和登记(PSOLAR)的观察性研究指出接触甲氨蝶呤会增加BCC的风险[65］。观察1252例银屑病患者,接受环孢素治疗的患者发生NMSC尤其是SCC的风险显著升高,但患者在此前都接受过PUVA治疗[66］。Väkevä等[67］选择至少接受过一个月环孢素治疗(平均8个月)的银屑病患者作为对象,没有观察到皮肤恶性肿瘤或淋巴瘤的风险增加。短期环孢素治疗可能与银屑病患者癌症发生无关。而长期使用环孢素(>12个月)增加了恶性肿瘤的发生风险[68］。SCC的发病机制与免疫缺陷相关,这可以部分解释银屑病患者使用免疫抑制剂后癌症风险的增加。总之,甲氨蝶呤和环孢素的整体安全性是可靠的,但可能会增加发生NMSC的几率,在使用甲氨蝶呤或环孢素前要谨慎筛查,对有癌症高发风险的患者不推荐使用环孢素。

目前银屑病并发恶性肿瘤的机制尚不明确,可能与银屑病的炎症状态,遗传易感,治疗方式等有关。部分研究并未针对银屑病与癌症共同的风险因素进行资料收集和调整,对结果产生一定影响,尚需更多前瞻性研究以明确银屑病及其治疗对恶性肿瘤发生风险的影响。且针对亚洲人群的研究也较缺乏。深入研究银屑病与恶性肿瘤的相关性,早期预防,诊断,治疗,及时转诊,对临床针对不同风险的银屑病患者选择个体化的治疗方案,提高患者生活质量和改善预后有重要意义。