艾地苯醌在血管性痴呆患者中的应用效果

王浩 王立超 王博文 王艳莉

（河南省郑州市第三人民医院 郑州 450001）

血管性痴呆（Vascular Dementia,VD）是一种记忆功能障碍综合征，主要是指脑血管病变导致的脑组织血液循环不畅、脑部缺血缺氧、脑血管病变及出血性卒中等，可引起脑机能衰退，伴随着记忆、认知及行为功能障碍[1～2]。随着脑血管病发病人数的不断增加，VD 发病率也不断上升，严重影响患者的生活质量[3～4]。目前治疗VD 的关键在于早期诊断和积极干预，早期的有效诊断和积极治疗可较好地控制病情进展，其治疗方法主要包括药物治疗、神经心理干预、免疫治疗及基因治疗等，目前仍以药物干预为主，以减少患者功能退化、控制VD 进展、改善患者预后[5～6]。奥拉西坦是临床治疗VD 的常用药物，属脑代谢赋活剂，可以透过血脑屏障直接作用于大脑皮层，具有改善学习和记忆功能等作用，有助于患者脑部功能的恢复。艾地苯醌是一种线粒体靶向治疗药物，其作为一种新型的脑保护剂，是唯一能透过血脑屏障作用于线粒体的药剂，具有较强的抗氧化、清除自由基作用，同时可以激活线粒体功能，改善脑功能代谢和障碍，对多数脑血管疾病引起的痴呆具有较好的治疗效果[7]。本研究选取医院收治的82 例VD患者，采用艾地苯醌与奥拉西坦两药合用治疗，旨在探讨其临床应用效果。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 按治疗方案不同将医院2020年11月至2022年11月收治的82 例VD 患者分为对照组与观察组各41 例。对照组24 例男性，17 例女性；年龄52～77 岁，平均（65.28±5.68）岁；病程2～10年，平均（5.79±1.65）年；合并症：高血压32 例、糖尿病15 例、高脂血症16 例。观察组22 例男性，19 例女性；年龄53～78 岁，平均（65.86±5.43）岁；病程3～12年，平均（6.15±1.54）年；合并症：高血压23例、糖尿病14 例、高脂血症18 例。两组一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：2020YRH-1437）。

1.2 入组标准 纳入标准：（1）符合《血管性认知障碍诊治指南》[8]中相关诊断标准；（2）临床资料完整；（3）为初次治疗，诊断前未曾服用过促智、抗痴呆药物；（4）患者及监护人知情并签署知情同意书。排除标准：（1）对本研究药物过敏者；（2）伴有严重神经功能缺损、精神疾病、造血系统疾病、吞咽异常者；（3）合并心、肝、肾功能损害者；（4）合并免疫系统疾病、恶性肿瘤、感染性疾病者。

1.3 治疗方法 所有患者给予降压、降糖、降脂等常规药物。对照组服用奥拉西坦胶囊（国药准字H20030037）治疗，2 粒/次，3 次/d。观察组在对照组的基础上加用艾地苯醌片（国药准字H10970363），于餐后口服，30 mg/次，3 次/d。两组患者均遵医嘱连续治疗3 个月。

1.4 观察指标 （1）临床疗效。根据长谷川痴呆量表（HDS）考察患者定向、注意、记忆及计算功能，包括11 个问题，满分32.5 分，得分越高表明患者认知功能越好；采用简易精神状态检查量表（MMSE）评估患者的语言能力、注意力、记忆力、定向力等5 项问题，该量表测试分数与文化水平呈正相关，根据文化水平来划分分数区间，初中及以上文化程度≤24分，小学文化程度≤20 分，文盲≤17 分，满分为30分。显效：MMSE 评分提高＞20%，HDS 评分≥31 分或提升≥10 分；有效：MMSE 评分提高12%～20%，HDS 评分为22～30 分或提升6～9 分；无效：MMSE评分提升＜12%，HDS 评分＜21 分或提升＜6 分。总有效率=（显效例数+ 有效例数）/ 总例数×100%。（2）血清学标志物水平。分别于治疗前和治疗3 个月后采集所有患者清晨空腹静脉血3 ml，以3 000 r/min 速度离心10 min，冷藏放置，取上清液，采用双抗体夹心法测定脑源性神经生长因子（BDNF）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平。（3）氧化应激水平。采集所有患者治疗前和治疗3 个月后的空腹静脉血3 ml，采用化学比色法测定一氧化氮（NO）、超氧化物歧化酶（SOD）及丙二醛（MDA）水平。（4）认知功能。采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评测注意力与集中力、执行功能等8 项，满分为30 分，评分与认知损害呈负相关，采用MMSE、HDS、MoCA 评估两组患者认知功能。（5）不良反应。观察并记录两组患者用药期间内出现的腹泻、轻微头晕头痛、困倦乏力、低血压等不良反应。

1.5 统计学方法 数据处理应用SPSS22.0 统计学软件，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料用%表示，采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效对比 相比于对照组，观察组总有效率较高（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效对比[例（%）]

2.2 两组血清学标志物水平对比 治疗前，两组MMP-9、BDNF 水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；与对照组相比，观察组治疗后MMP-9 水平较低，BDNF 水平较高（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血清学标志物水平对比（±s）

表2 两组血清学标志物水平对比（±s）

BDNF（ng/ml）治疗前治疗后对照组观察组组别nMMP-9（pg/ml）治疗前治疗后41 41 t P 34.14±3.24 33.82±3.41 0.436 0.664 28.47±2.83 23.26±2.51 8.819 0.000 24.66±2.69 25.35±2.93 1.111 0.270 30.52±3.06 35.64±3.49 7.063 0.000

2.3 两组氧化应激水平对比 治疗前两组NO、SOD、MDA 水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；与对照组相比，观察组治疗后NO、MDA 水平较低，SOD 水平较高（P＜0.05）。见表3。

表3 两组氧化应激水平对比（±s）

表3 两组氧化应激水平对比（±s）

MDA（nmol/ml）治疗前治疗后对照组观察组组别nNO（μmol/L）治疗前治疗后SOD（U/ml）治疗前治疗后41 41 t P 114.89±12.11 115.79±12.37 0.333 0.740 94.25±9.51 88.67±9.58 2.647 0.010 85.23±8.52 85.15±8.44 0.043 0.966 116.44±11.80 124.02±11.56 2.938 0.004 3.44±0.75 3.43±0.80 0.058 0.954 2.59±0.61 2.03±0.52 4.474 0.000

2.4 两组相关认知功能评分对比 治疗前，两组HDS、MMSE、MoCA 评分对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；与对照组相比，观察组治疗后HDS、MMSE、MoCA 评分均较高（P＜0.05）。见表4。

表4 两组相关认知功能评分对比（分，±s）

表4 两组相关认知功能评分对比（分，±s）

MoCA治疗前治疗后对照组观察组组别nHDS治疗前治疗后MMSE治疗前治疗后41 41 t P 14.71±2.05 14.62±1.67 0.218 0.828 22.41±2.29 24.65±2.55 4.185 0.000 15.76±2.54 16.31±2.38 1.012 0.315 20.47±3.24 23.13±3.32 3.672 0.000 18.23±1.34 17.94±1.41 0.955 0.343 21.53±1.43 24.81±1.95 8.685 0.000

2.5 两组不良反应情况对比 两组不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组不良反应情况对比[例（%）]

3 讨论

VD 主要是脑血管病变或血管危险因素引起脑损害所致的痴呆，患者主要表现出记忆力进行性下降、认知功能衰退等症状。中老年人是其高发群体，近年来，人口老龄化加重，VD 发病率逐年攀升，现已对老年人的日常生活和生活质量造成严重影响[9～10]。随着对VD 研究的不断深入，有关学者认为VD 发病机制主要是胆碱能传导通路受损，脑血管供给脑实质的氧气和营养减少，导致胆碱能神经末梢丢失，甚至出现脑细胞死亡[11]。有研究显示，脑组织缺氧会导致脑局部形成大量的过氧化氢、超氧化物及自由基等，这些生成物会对线粒体膜造成损害，大大增加了线粒体膜的通透性，从而释放出兴奋性递质，加之多种生物酶失活、溶酶体膜裂解、神经元自溶等，最终导致患者出现注意力无法集中、行动能力及沟通能力下降等[12～13]。故对于VD 患者的治疗应以延缓病情、抑制功能损害、恢复患者认知功能为主。

奥拉西坦为痴呆患者常用治疗药物，为吡咯烷酮衍生物，其进入机体后可被迅速吸收，入血后能迅速分布到全身体液，进而促进磷酰乙醇与磷酰胆碱反应，刺激并增加大脑中蛋白质和核酸的合成，以提高机体代谢，发挥保护脑细胞、改善认知功能的作用。同时，该药物作用机体后，药效消除较迅速，在48 h 内约40%的原型药经尿液排出，且消除规律不受年龄影响[14～15]。MMP-9 作为一种高酶活蛋白，具有降解和重塑细胞基质的作用，作用于机体后会降解脑基质，进而损伤神经元，破坏血脑屏障，可应用于评测脑损伤程度，MMP-9 峰值浓度与脑损伤呈正相关。BDNF 是一种具有神经营养作用的蛋白质，参与神经元再生及调控全过程，从而发挥其支持神经元生长、发育和功能完整性的作用[16～17]。评价VD 患者氧化应激水平常用指标为NO、MDA、SOD，其中MDA 主要是通过脂质氧化反应生成，随着其浓度升高，可导致氧自由基失衡，促使SOD 水平降低，形成机体抗氧化受限，进而催化NO 产生，对细胞氧化应激、神经元造成损伤，引发患者认知功能障碍[18～19]。本研究结果显示，与对照组相比，观察组治疗后总有效率较高，MMP-9 水平较低，BDNF 水平升高，NO、MDA 水平较低，SOD 水平较高，HDS、MMSE、MoCA 评分均较高（P＜0.05），两组不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。表明艾地苯醌联合奥拉西坦治疗VD 的效果显著，有助于调节血清学标志物水平及氧化应激反应，利于改善患者智力状态和认知功能，且临床应用安全性较高。究其原因，艾地苯醌为脑代谢、精神症状改善药物，是线粒体辅酶Q10合成物，有与线粒体结构相似的醌环类，可改善脑缺血的脑能量代谢，改善葡萄糖利用率，使脑腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）产生增加，阻断其传递细胞载体，抑制脑线粒体生成过氧化脂质，激活线粒体呼吸活性，进而抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍，减少氧化应激反应，以减轻脑损伤。同时，由于该药侧链较短，可快速跨越辅酶Q10作用于细胞膜，提供高效能量，促进大脑微循环，可起到保护细胞膜、调控神经元发育生长、改善认知功能的作用[20]。综上所述，艾地苯醌在VD 治疗中应用效果显著，有助于改善患者血清学标志物水平，减轻机体氧化应激反应，降低痴呆程度，且安全性良好，值得临床推广应用。